Регорафениб в комбинации с пембролизумабом или пембролизумабом при колоректальном раке MSI-H

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный дефицит репарации несоответствия или микросателлитная нестабильность, высокая стадия колоректального рака
2. Измеримое заболевание (согласно RECIST v1.1)
3. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
4. Возраст > 18 лет
5. Пациент должен иметь возможность глотать пероральные препараты.

6. Адекватная функция органов на основании следующих лабораторных оценок:

   1. ANC должно быть ≥ 1500/мм3.
   2. количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000/мм3
   3. Количество лейкоцитов ≥ 2,5 × 109 /л
   4. Гемоглобин должен быть ≥ 9 г/дл.
   5. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5× верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с подтвержденными метастазами в печени или костях, у которых уровень ЩФ должен быть ≤ 5,0× ВГН
   6. АСТ и АЛТ ≤ 2,5× ВГН, за исключением пациентов с подтвержденными метастазами в печени, у которых может быть АСТ и/или АЛТ ≤ 5,0× ВГН
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если не проводится лечение терапевтическими антикоагулянтами.
   8. Общий билирубин < 1,5 × ВГН (< 3 × ВГН при наличии синдрома Жильбера)
   9. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл или 28 г/л
   10. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) или креатинин ≤ 1,5× ВГН
7. Не более трех циклов предшествующей химиотерапии на основе фторпиримидина, включая фолиновую кислоту, фторурацил и оксалиплатин (FOLFOX); фолиниевая кислота, фторурацил и иринотекан (FOLFIRI); и фолиниевая кислота, фторурацил, оксалиплатин и иринотекан (FOLFOXIRI), исключая адъювантное лечение.
8. Пациенты (мужчины или женщины) репродуктивного потенциала должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции (по согласованию с лечащим врачом) с момента подписания согласия, во время исследуемой терапии и в течение как минимум 8 недель после приема последней дозы исследуемой терапии.
9. Пациенты, получившие не более 1 цикла монотерапии пембролизумабом, по-прежнему будут иметь право на участие в основной фазе исследования.

Критерий исключения:

1. Предыдущая терапия на основе антизапрограммированной смерти 1 (анти-PD-1) или антицитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (анти-CTLA-4)
2. Более 3 циклов химиотерапии или прогрессирование заболевания на терапии первой линии, исключая адъювантное лечение и любое системное противораковое лечение в течение 2 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения.
3. Активное аутоиммунное заболевание
4. Беременные или кормящие женщины
5. Неконтролируемый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита B (HBV) и/или вирус гепатита C (HCV); право на участие в программе будут иметь пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой и числом CD4 > 200.
6. Активные нелеченные метастазы в головной мозг
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ: систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. при повторных измерениях) и сердечно-сосудистые события в течение 12 месяцев после начала лечения.
8. Активная инфекция или хроническая инфекция, требующая хронического супрессивного лечения антибиотиками.
9. Отсутствие активного рака, такого как рак толстой кишки, кроме аденокарциномы (например, саркомы, лимфомы, карциноида) в течение 1 года.
10. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) исключены, поскольку регорафениб не изучался в этой популяции, и его воздействие может быть увеличено у этих пациентов.
11. Крупная хирургическая процедура или значительная травма в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
12. Незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости.
13. Пациенты с признаками или историей какого-либо геморрагического диатеза, независимо от степени тяжести.

14. Любое кровотечение или кровотечение ≥ степени 3 по CTCAE в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата:

    1. Крупная хирургическая процедура или значительная травма в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
    2. Незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости.
    3. Пациенты с признаками или историей какого-либо геморрагического диатеза, независимо от степени тяжести.
    4. Любое кровотечение или кровотечение ≥ степени 3 по CTCAE в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.