Regorafenibe em combinação com pembrolizumabe ou pembrolizumabe para câncer colorretal MSI-H

Critério de inclusão:

1. Reparo de incompatibilidade confirmado histologicamente, deficiente ou instabilidade de microssatélites, câncer colorretal em estágio avançado elevado
2. Doença mensurável (de acordo com RECIST v1.1)
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1
4. Idade > 18
5. O paciente deve ser capaz de engolir medicamentos orais.

6. Função adequada do órgão com base nas seguintes avaliações laboratoriais:

   1. ANC deve ser ≥ 1500/mm3
   2. a contagem de plaquetas deve ser ≥ 100.000/mm3
   3. Contagem de leucócitos ≥ 2,5 × 109 /L
   4. A hemoglobina deve ser ≥ 9 g/dL
   5. Fosfatase alcalina ≤ 2,5× limite superior do normal (LSN), com exceção de pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas que deveriam ter ALP ≤ 5,0× ULN
   6. AST e ALT ≤ 2,5× LSN, com exceção de pacientes com metástases hepáticas documentadas que podem ter AST e/ou ALT ≤ 5,0× LSN
   7. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que receba tratamento com anticoagulação terapêutica
   8. Bilirrubina total ≤ 1,5× LSN (≤ 3× LSN se houver síndrome de Gilbert)
   9. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL ou 28 g/L
   10. Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ou creatinina ≤ 1,5× LSN
7. Não mais do que três ciclos de quimioterapia anterior à base de fluoropirimidina, incluindo ácido folínico, fluorouracil e oxaliplatina (FOLFOX); ácido folínico, fluorouracil e irinotecano (FOLFIRI); e ácido folínico, fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano (FOLFOXIRI), excluindo tratamento adjuvante
8. Pacientes (homens ou mulheres) com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz (conforme discutido com o médico assistente) a partir do momento em que o consentimento é assinado, durante a terapia do estudo e por pelo menos 8 semanas após a última dose da terapia do estudo.
9. Os pacientes que não receberam mais de 1 ciclo de monoterapia com pembrolizumabe ainda serão elegíveis para serem inscritos na fase principal do estudo

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia anti-morte programada 1 (anti-PD-1) ou antígeno 4 associado a linfócitos T anticitotóxicos (anti-CTLA-4)
2. Mais de 3 ciclos de quimioterapia ou progressão da doença na terapia de primeira linha, excluindo tratamento adjuvante e qualquer tratamento anticâncer sistêmico dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo
3. Doença autoimune ativa
4. Mulheres grávidas ou lactantes
5. Vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV) não controlados; pacientes com carga viral indetectável e contagem de CD4 > 200 serão elegíveis para inscrição
6. Metástase cerebral ativa não tratada
7. Hipertensão não controlada (HAS: pressão sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg em medidas repetidas) e eventos cardiovasculares dentro de 12 meses do início do tratamento
8. Infecção ativa ou infecção crônica que requer antibióticos supressivos crônicos
9. Nenhum câncer ativo, como câncer de cólon, exceto adenocarcinoma (por exemplo, sarcoma, linfoma, carcinóide) dentro de 1 ano
10. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) são excluídos, pois o regorafenibe não foi estudado nesta população e a exposição pode estar aumentada nesses pacientes
11. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo
12. Ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea que não cicatriza
13. Pacientes com evidência ou história de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade

14. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ Grau 3 CTCAE nas 4 semanas anteriores ao início da medicação do estudo:

    1. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo
    2. Ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea que não cicatriza
    3. Pacientes com evidência ou história de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade
    4. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ Grau CTCAE 3 nas 4 semanas anteriores ao início da medicação do estudo