Regorafenib en combinación con pembrolizumab o pembrolizumab para el cáncer colorrectal MSI-H

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal en estadio avanzado alto con inestabilidad de microsatélites o reparación de desajustes confirmada histológicamente
2. Enfermedad medible (según RECIST v1.1)
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 a 1
4. Edad > 18
5. El paciente debe poder tragar la medicación oral.

6. Función adecuada de los órganos según las siguientes evaluaciones de laboratorio:

   1. El RAN debe ser ≥ 1500/mm3
   2. el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000/mm3
   3. Recuento de leucocitos ≥ 2,5 × 109 /l
   4. La hemoglobina debe ser ≥ 9 g/dL.
   5. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN) con excepción de pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas que deben tener ALP ≤ 5,0 × LSN
   6. AST y ALT ≤ 2,5× LSN con excepción de pacientes con metástasis hepáticas documentadas que pueden tener AST y/o ALT ≤ 5,0× LSN
   7. Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN a menos que esté recibiendo tratamiento con anticoagulación terapéutica
   8. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN si hay síndrome de Gilbert)
   9. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL o 28 g/L
   10. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) o creatinina ≤ 1,5 × LSN
7. No más de tres ciclos de quimioterapia previa basada en fluoropirimidina, incluidos ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX); ácido folínico, fluorouracilo e irinotecán (FOLFIRI); y ácido folínico, fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán (FOLFOXIRI), excluyendo el tratamiento adyuvante.
8. Los pacientes (hombres o mujeres) en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (según lo discutido con el médico tratante) desde el momento en que se firma el consentimiento, durante la terapia del estudio y durante al menos 8 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.
9. Los pacientes que no recibieron más de 1 ciclo de monoterapia con pembrolizumab seguirán siendo elegibles para inscribirse en la fase principal del ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa basada en antimuerte programada 1 (anti-PD-1) o anticitotóxico asociado a linfocitos T 4 (anti-CTLA-4)
2. Más de 3 ciclos de quimioterapia o progresión de la enfermedad en terapia de primera línea, excluyendo el tratamiento adyuvante y cualquier tratamiento anticancerígeno sistémico dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio.
3. Enfermedad autoinmune activa
4. Hembras gestantes o lactantes
5. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y/o virus de la hepatitis C (VHC) no controlados; los pacientes con carga viral indetectable y recuento de CD4 > 200 serán elegibles para la inscripción
6. Metástasis cerebral activa no tratada
7. Hipertensión no controlada (HTA: presión sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg en mediciones repetidas) y eventos cardiovasculares dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento.
8. Infección activa o infección crónica que requiere antibióticos supresores crónicos.
9. Ausencia de cáncer activo, como cáncer de colon, distinto del adenocarcinoma (p. ej., sarcoma, linfoma, carcinoide) en el plazo de 1 año
10. Se excluyen los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) ya que regorafenib no se ha estudiado en esta población y la exposición podría aumentar en estos pacientes.
11. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
12. Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza
13. Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de su gravedad.

14. Cualquier hemorragia o episodio de sangrado ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio:

    1. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
    2. Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza
    3. Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de su gravedad.
    4. Cualquier hemorragia o episodio de sangrado ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.