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Régorafénib en association avec le pembrolizumab ou le pembrolizumab pour le cancer colorectal MSI-H

17 août 2023 mis à jour par: Ibrahim Halil Sahin

Essai randomisé sur le régorafénib en association avec le pembrolizumab ou le pembrolizumab en monothérapie avec une introduction à l'efficacité du régorafénib et du pembrolizumab chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H

Il s'agit d'un essai du régorafénib en association avec le pembrolizumab pour les patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H comprenant une phase préliminaire examinant l'efficacité et l'innocuité préliminaires, suivie d'une phase randomisée pour examiner plus en détail l'efficacité.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le régorafénib est un inhibiteur multi-kinase qui cible plusieurs récepteurs tyrosine kinases, notamment le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR). Le régorafénib peut également avoir un effet immunomodulateur sur le microenvironnement tumoral. Les premières études précliniques et cliniques indiquent qu'il existe un potentiel d'activité synergique du régorafénib avec les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire qui peut être exploité pour augmenter l'immunité antitumorale. Le pembrolizumab, blocage anti-PD1, a été approuvé pour les patients atteints d'un cancer colorectal (CCR) à forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) comme traitement de première intention. Cependant, il existe encore un besoin non satisfait d’améliorer l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires chez les patients atteints d’un cancer colorectal MSI-H. L'efficacité de l'association ITK et inhibiteur de point de contrôle immunitaire a été démontrée dans des études cliniques sur les tumeurs solides, en particulier celles qui répondent au traitement par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Par conséquent, il existe de solides arguments en faveur de l'association du régorafénib et du pembrolizumab dans le cancer colorectal MSI-H dans lequel l'activité du VEGF est accrue par rapport à son homologue MSS. Une étude rétrospective récente a montré une réponse significativement améliorée au régorafénib chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H, par rapport aux patients atteints d'un cancer colorectal MSS. Collectivement, cette combinaison peut augmenter la réponse immunitaire antitumorale et l'efficacité clinique de l'immunothérapie chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H. Sur la base d'essais cliniques antérieurs, la dose cible de régorafénib dans cette étude est déterminée à 90 mg. Cependant, les patients en phase initiale recevront 60 mg de régorafénib en association avec 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines au cours du premier cycle pour augmenter la tolérance et l'observance de l'étude. La dose de régorafénib sera augmentée à 90 mg d'ici le cycle 2. Une analyse intermédiaire sera effectuée une fois la collecte de données terminée pour la phase initiale. Le recrutement cible pour la phase initiale est d'environ 22 patients. Suite à l'analyse de futilité dans la phase initiale, le recrutement cible de la phase randomisée est déterminé à 66 patients par bras, pour un recrutement total pour l'essai de 154 participants. Les patients qui ont reçu 3 cycles ou moins de chimiothérapie avant la détermination de la maladie ROR-D et MSI-H peuvent être inscrits dans cet essai.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

154

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Clare Grzejka, RN, BSN
  • Numéro de téléphone: 412-623-4891
  • E-mail: grzejkac@upmc.edu

Sauvegarde des contacts de l'étude

  • Nom: Debra Diecks, RN, BSN
  • Numéro de téléphone: 412-623-8364
  • E-mail: diecksda@upmc.edu

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15232
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Contact:
          • Clare Grzejka, RN, BSN
          • Numéro de téléphone: 412-623-4891
          • E-mail: grzejkac@upmc.edu
        • Contact:
          • Debra Diecks, RN, BSN
          • Numéro de téléphone: 412-623-8364
          • E-mail: diecksda@upmc.edu
        • Chercheur principal:
          • Ibrahim H Sahin, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Cancer colorectal à un stade très avancé, déficient en réparation des mésappariements ou instabilité des microsatellites confirmé histologiquement
  2. Maladie mesurable (selon RECIST v1.1)
  3. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 1
  4. Âge > 18 ans
  5. Le patient doit être capable d'avaler des médicaments par voie orale.

  6. Fonctionnement adéquat des organes basé sur les évaluations de laboratoire suivantes :

    1. L'ANC doit être ≥ 1500/mm3
    2. le nombre de plaquettes doit être ≥ 100 000/mm3
    3. Nombre de leucocytes ≥ 2,5 × 109 /L
    4. L'hémoglobine doit être ≥ 9 g/dL
    5. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception des patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées qui devraient avoir une PAL ≤ 5,0 × LSN
    6. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN, à l'exception des patients présentant des métastases hépatiques documentées qui peuvent avoir une AST et/ou une ALT ≤ 5,0 × LSN
    7. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN et temps de céphaline (PTT) ou temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si vous recevez un traitement par anticoagulation thérapeutique
    8. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN en cas de syndrome de Gilbert)
    9. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL ou 28 g/L
    10. Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault) ou créatinine ≤ 1,5 × LSN
  7. Pas plus de trois cycles de chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine comprenant l'acide folinique, le fluorouracile et l'oxaliplatine (FOLFOX) ; acide folinique, fluorouracile et irinotécan (FOLFIRI); et acide folinique, fluorouracile, oxaliplatine et irinotécan (FOLFOXIRI), à l'exclusion du traitement adjuvant
  8. Les patients (hommes ou femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (comme discuté avec le médecin traitant) à partir du moment où le consentement est signé, pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 8 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
  9. Les patients qui n'ont reçu pas plus d'un cycle de pembrolizumab en monothérapie seront toujours éligibles pour être inscrits dans la phase principale de l'essai.

Critère d'exclusion:

  1. Traitement antérieur à base d'antigène anti-mort programmé 1 (anti-PD-1) ou anti-cytotoxique associé aux lymphocytes T 4 (anti-CTLA-4)
  2. Plus de 3 cycles de chimiothérapie ou progression de la maladie sous traitement de première intention, à l'exclusion du traitement adjuvant et de tout traitement anticancéreux systémique dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant le début du traitement à l'étude.
  3. Maladie auto-immune active
  4. Femelles gestantes ou allaitantes
  5. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH), virus de l'hépatite B (VHB) et/ou virus de l'hépatite C (VHC) incontrôlés ; les patients ayant une charge virale indétectable et un nombre de CD4 > 200 seront éligibles à l'inscription
  6. Métastases cérébrales actives non traitées
  7. Hypertension artérielle non contrôlée (HTN : pression systolique > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg sur des mesures répétées) et événements cardiovasculaires dans les 12 mois suivant le début du traitement
  8. Infection active ou infection chronique nécessitant des antibiotiques suppresseurs chroniques
  9. Aucun cancer actif tel que le cancer du côlon autre que l'adénocarcinome (par exemple, sarcome, lymphome, carcinoïde) dans un délai d'un an.
  10. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) sont exclus car le régorafénib n'a pas été étudié dans cette population et l'exposition pourrait être augmentée chez ces patients.
  11. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
  12. Plaie qui ne guérit pas, ulcère qui ne guérit pas ou fracture osseuse qui ne guérit pas
  13. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité

  14. Tout événement hémorragique ou hémorragique ≥ Grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude :

    1. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
    2. Plaie qui ne guérit pas, ulcère qui ne guérit pas ou fracture osseuse qui ne guérit pas
    3. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité
    4. Tout événement hémorragique ou hémorragique ≥ Grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Pembrolizumab + Régorafénib

Pembrolizumab : 200 mg, toutes les 3 semaines

Régorafénib : 60 mg Cycle 1 Jour 1 90 mg Cycle 2 Jour 1
Médicament: Régorafénib
Un inhibiteur multi-kinase qui cible plusieurs récepteurs tyrosine kinases, notamment le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), qui peut également avoir un effet immunomodulateur sur le microenvironnement tumoral.
Autres noms:
  • BAIE 73-4506
  • Stivarga
Médicament: Pembrolizumab
Un traitement par blocage anti-PD1/inhibiteur de point de contrôle immunitaire approuvé pour les patients atteints d'un cancer colorectal (CRC) à haute instabilité microsatellite (MSI-H) comme traitement de première intention.
Autres noms:
  • Keytruda
Comparateur actif: Pembrolizumab
Pembrolizumab : 200 mg, toutes les 3 semaines
Médicament: Pembrolizumab
Un traitement par blocage anti-PD1/inhibiteur de point de contrôle immunitaire approuvé pour les patients atteints d'un cancer colorectal (CRC) à haute instabilité microsatellite (MSI-H) comme traitement de première intention.
Autres noms:
  • Keytruda

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR), phase initiale
Délai: Jusqu'à 12 mois (phase initiale)
Pourcentage de patients avec une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (CR) au traitement selon RECIST 1.1. critères. v1.1. Selon RECIST v1.1 : Réponse complète (CR) : Disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (cible ou non) avec réduction de l'axe court à <10 mm. Réponse partielle (PR) : diminution ≥ 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base.
Jusqu'à 12 mois (phase initiale)
Survie sans progression (SSP), phase randomisée
Délai: Jusqu'à 24 mois
Nombre médian de mois entre le moment de la randomisation et la date de progression de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause. Selon RECISIT v1.1 : Maladie progressive (PD) : augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de base si celle-ci est la plus petite de l'étude). La somme doit également démontrer une augmentation absolue de ≥5 mm. L’apparition d’au moins 1 nouvelle(s) lésion(s) est considérée comme une progression.
Jusqu'à 24 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables et événements indésirables graves liés au traitement
Délai: Jusqu'à 24 mois (phase initiale)
Pourcentage de patients présentant des événements indésirables (EI) et/ou des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement à l'étude, selon les critères de terminologie commune du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0. La note maximale pour chaque type de toxicité sera enregistrée pour chaque patient.
Jusqu'à 24 mois (phase initiale)
Événements indésirables et événements indésirables graves liés au traitement
Délai: Jusqu'à 24 mois (à compter du début de la phase post-initiale)
Pourcentage de patients présentant des événements indésirables (EI) et/ou des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement à l'étude, selon les critères de terminologie commune du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0. La note maximale pour chaque type de toxicité sera enregistrée pour chaque patient.
Jusqu'à 24 mois (à compter du début de la phase post-initiale)
Survie sans progression (SSP), phase d'introduction
Délai: Jusqu'à 24 mois
Nombre médian de mois entre le moment de la randomisation et la date de progression de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause. Selon RECISIT v1.1 : Maladie progressive (PD) : augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de base si celle-ci est la plus petite de l'étude). La somme doit également démontrer une augmentation absolue de ≥5 mm. L’apparition d’au moins 1 nouvelle(s) lésion(s) est considérée comme une progression.
Jusqu'à 24 mois
Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 48 mois (phase initiale)
Nombre médian de mois entre le début du traitement et le décès, quelle qu’en soit la cause.
Jusqu'à 48 mois (phase initiale)
Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 24 mois (à compter du début de la phase post-initiale)
Nombre médian de mois entre le moment de la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause.
Jusqu'à 24 mois (à compter du début de la phase post-initiale)
Taux de réponse objective (ORR), phase randomisée
Délai: Jusqu'à 12 mois (à compter du début de la phase post-initiale)
Pourcentage de patients avec une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (CR) au traitement selon RECIST 1.1. critères. v1.1. Selon RECIST v1.1 : Réponse complète (CR) : Disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (cible ou non) avec réduction de l'axe court à <10 mm. Réponse partielle (PR) : diminution ≥ 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base.
Jusqu'à 12 mois (à compter du début de la phase post-initiale)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Ibrahim Halil Sahin

Collaborateurs

Bayer

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ibrahim H Sahin, MD, UPMC Hillman Cancer Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 août 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 août 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 août 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 août 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 août 2023

Première publication (Réel)

23 août 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

23 août 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 août 2023

Dernière vérification

1 août 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HCC 23-041

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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