Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Klinisk studie som evaluerer sikkerheten til TQB2928 injeksjonskombinasjonsterapi

5. september 2023 oppdatert av: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.

Fase Ib klinisk studie av TQB2928 injeksjonskombinasjonsterapi hos pasienter med hematologiske maligniteter

Denne studien gjennomførte en klinisk fase Ib-studie av TQB2928 injeksjonskombinert terapi hos pasienter med hematologiske maligniteter, for å utforske sikkerheten, farmakokinetikken, farmakodynamikken og den foreløpige effekten av TQB2928-injeksjon kombinert med azacitidin for injeksjon ved akutt myeloid leukemi (L) Myeloid Leukemi (L). MDS) fag.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

48

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Kina
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Kina, 100044
        • Rekruttering
        • Peking University People's Hospital
        • Ta kontakt med:
    • Chongqing
      • Chongqing, Chongqing, Kina, 400011
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine
        • Ta kontakt med:
          • Weiqi Nian, Doctor
          • Telefonnummer: 13883652913
          • E-post: nwqone@126.com
    • Henan
      • Zhengzhou, Henan, Kina, 450003
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Henan Cancer Hospital
        • Ta kontakt med:
    • Hunan
      • Changsha, Hunan, Kina, 410013
        • Har ikke rekruttert ennå
        • The Third Xiangya Hospital of Central South University
        • Ta kontakt med:
    • Jiangxi
      • Nanchang, Jiangxi, Kina, 330006
        • Har ikke rekruttert ennå
        • The First Affiliated Hospital of Nanchang University
        • Ta kontakt med:
    • Jilin
      • Changchun, Jilin, Kina, 130021
        • Har ikke rekruttert ennå
        • The First Hospital of Jilin University
        • Ta kontakt med:
    • Liaoning
      • Shenyang, Liaoning, Kina, 110000
        • Har ikke rekruttert ennå
        • The First Affiliated Hospital of China Medical University
        • Ta kontakt med:
          • Xiaojing Yan, Doctor
          • Telefonnummer: +86 13889128302.
          • E-post: 13538563@qq.com
    • Shanghai
      • Shanghai, Shanghai, Kina, 200025
        • Rekruttering
        • Shanghai Jiaotong University, School of Medicine, Ruijin Hospital
        • Ta kontakt med:
    • Zhejiang
      • Hangzhou, Zhejiang, Kina, 310006
        • Rekruttering
        • The First Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Forsøkspersoner slutter seg frivillig til denne studien, signerer skjemaet for informert samtykke og har god etterlevelse;
  • Alder: alder ≥ 18 år (når du signerer det informerte samtykket); Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) poengsum: 0-2 poeng; forventet overlevelsestid på mer enn 3 måneder;

  • Emnepopulasjon:

    1. Forsøkspersonene ble diagnostisert med AML eller MDS i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016 reviderte klassifiseringskriterier for hematopoietiske og lymfoide vevssvulster.
    2. MDS tar i bruk det reviderte International Prognostic Scoring System (IPSS-R) > 3,5 (høyrisikogruppe), og andelen benmargseksplosjoner ≥ 5 %.

    3. Fase 1 (doseeskaleringsfase) og fase 2 (doseutvidelsesfase) innrullering

      1. Ubehandlet AML som ikke tåler standard induksjonskjemoterapi;
      2. Ubehandlet høyere risiko MDS;
  • Hovedorganene fungerer godt.
  • Forsøkspersonene må være villige til å gi tilgjengelig diagnostisk bevis eller utføre benmargsaspirasjon og biopsi før studiebehandlingen og må være villige til å utføre benmargsaspirasjon og biopsi etter å ha mottatt studiebehandlingen.
  • Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør godta å bruke prevensjonstiltak (som intrauterin utstyr, prevensjonsmidler eller kondomer) i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter avsluttet studie; negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studieregistrering, og må være ikke-ammende personer; Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke prevensjonstiltak i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter slutten av studieperioden.

Ekskluderingskriterier:

  • Tumorsykdom og medisinsk historie:

    1. leukemi i sentralnervesystemet;
    2. Andre ondartede svulster har oppstått eller lider for tiden av andre ondartede svulster innen 3 år. Følgende to tilstander kan inkluderes: andre maligniteter behandlet ved en enkelt operasjon, oppnå 5 års kontinuerlig sykdomsfri overlevelse (DFS);
    3. Klinisk signifikant ukontrollert pleural effusjon, ascites, moderat eller mer bemerkelsesverdig perikardiell effusjon som krever gjentatt drenering.

  • Tidligere antitumorterapi:

    1. Tidligere bruk av andre legemidler rettet mot CD47/signalregulerende protein α (SIRPα) signalveien;
    2. Mottok all antistoffbehandling under utredning innen 4 uker før første administrasjon, mottok Chimeric Antigen Receptor -T (CAR-T) terapi, eller annen immuncelleterapi, eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon 3 måneder før første administrasjon;
    3. Tidligere mottatt allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
    4. Mottok enhver større operasjon, kjemoterapi og/eller strålebehandling, immunterapi eller målrettet terapi innen 4 uker før første administrasjon;
    5. Den første administreringen er mindre enn 5 medikamenthalveringstider fra den forrige orale målrettede behandlingen (beregnet fra slutten av siste behandling);
    6. Mottok kinesiske patentmedisiner med antitumorindikasjoner innen 2 uker før første administrasjon, inkludert sammensatte mylabris-kapsler, Kangai-injeksjon, Kanglaite-kapsel/injeksjon, Aidi-injeksjon, javanica-olje, Xiao'ai ping tablett/injeksjon, cinobufagin-kapsel, etc., (bruk av symptomatisk behandling som hydroksyurea, leukocyttaferese og erytropoietin og andre hematopoietiske vekstfaktorer innen 7 dager er tillatt);

  • Kombinerte sykdommer og sykehistorie:

    1. Leveravvik:

      1. Dekompensert cirrhose (Child-Pugh leverfunksjon grad B eller C);
      2. Hepatitt B-virusinfeksjon;
      3. Hepatitt C-virusinfeksjon;

    2. Nyreavvik:

      1. Nyresvikt krever hemodialyse eller peritonealdialyse;
      2. historie med nefrotisk syndrom.

    3. Gastrointestinale abnormiteter:

      1. Vedvarende kronisk diaré til tross for maksimal medisinsk behandling;
      2. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom (som ulcerøs kolitt, Crohns sykdom) innen 4 uker før første dose.

    4. Kardiovaskulære og cerebrovaskulære abnormiteter:

      1. Samtidig eller tidligere sykdommer i sentralnervesystemet, inkludert anfall, hemorragisk/iskemisk hjerneslag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, lammelse, afasi, psykisk sykdom, bevissthetsforstyrrelse, ukjent Årsak koma, nevropati, organisk hjernesyndrom , etc.;
      2. Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) bevis på inflammatoriske lesjoner og/eller vaskulitt;
      3. Cerebrovaskulær ulykke, hjerneinfarkt osv. skjedde innen 6 måneder før første administrasjon;
      4. Arterielle/venøse trombosehendelser som dyp venetrombose og lungeemboli oppstod innen 6 måneder før første administrasjon;
      5. Ledsagende eller tidligere kardiovaskulær sykdom, inkludert grad III eller IV hjertesvikt definert av New York Heart Association klassifisering, atrioventrikulær blokk av grad II og høyere, hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose, alvorlig arytmi, ustabil angina, etc.;
      6. Hypertensjon som ikke kan kontrolleres av kombinasjonen av to legemidler (minst 2 målinger er systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg, diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg);
      7. Har tidligere eller nå lider av hjerteklaff og endarteritt.

    5. Historie med immunsvikt:

      1. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller andre ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer;
      2. Forberede seg på å gjennomgå eller tidligere ha mottatt organtransplantasjon eller ha merkbare vertstransplantasjonsreaksjoner;
      3. Trenger å motta systemisk immunsuppressiv behandling, inkludert men ikke begrenset til bruk av ciklosporin, takrolimus, etc., innen 4 uker før første administrasjon, og motta høydose glukokortikoidbehandling (prednison >30 mg/dag eller andre glukokortikoider i tilsvarende doser ), eller de med autoimmune sykdommer, allergiske sykdommer eller immunavvisning som får annen immunsuppressiv terapi. Pasienter som får inhalerte eller topikale kortikosteroider eller prednison < 10 mg/dag eller tilsvarende doser av andre systemiske kortikosteroider i en stabil dose i minst 4 uker før første dose eller som får profylaktisk medisin for å forhindre infusjonsreaksjoner, kan velges.
    6. Ukontrollert aktiv systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon.
    7. Uforklarlig feber > 38,5 ℃ oppstod under screening eller før første medisinering (bortsett fra feber forårsaket av svulster bedømt av etterforskeren).
    8. Personer med noen historie med hemolytisk anemi (inkludert Evans syndrom) eller positiv Coombs-test innen 3 måneder før første administrasjon.

    9. Lungesykdom:

      1. Oksygenmetning i blodet ≤ 95 % i hvile;
      2. Tidligere eller nåværende ikke-infeksiøs lungebetennelse som krever kortikosteroidbehandling (inkludert men ikke begrenset til akutt respiratorisk distress syndrom, akutt overfølsomhetspneumoni, medikamentassosiert lungebetennelse, bronkospasme, akutt interstitiell lungebetennelse, idiopatisk lunge interstitiell fibrose, etc.);
      3. Bevis på aktiv lungebetennelse funnet på computertomografi (CT)-skanning av brystet under screeningsperioden;
      4. Aktiv tuberkulose.
    10. En historie med alvorlige allergier av ukjente årsaker; kjente allergier mot monoklonale antistoffmedisiner eller eksogene humane immunglobuliner; kjente allergier for å studere hjelpestoffer.
    11. Kombinert med alvorlige eller ikke godt kontrollerte samtidige sykdommer som etter etterforskerens vurdering setter forsøkspersonens sikkerhet i alvorlig fare eller påvirker studiens gjennomføring.
    12. Med eller tidligere hypofyse- eller binyredysfunksjon (som vurdert av utrederen).
    13. Historie om narkotikamisbruk eller narkotikamisbruk.
    14. myelodysplastiske syndromer (MDS)-personer kombinert med følgende to tilstander: ukorrigert folsyre og vitamin B12-mangel MDS transformert fra eksisterende myeloproliferative neoplasmer (MPN) eller MDS/MPN-typer som oppfyller Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016 klassifiseringskriterier, inkludert kronisk myeloid leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukemi (CML), juvenil myeloid leukemi (JMML).
    15. M3 type akutt myeloid leukemi (AML) og AML med positivt BCR-ABL mutasjonsgen.
  • Inokulering innen 4 uker før første administrasjon eller vaksinasjon med levende svekket vaksine i løpet av den planlagte studieperioden.
  • Deltatt i andre kliniske legemiddelstudier i løpet av de siste 30 dagene.
  • Det er anslått at etterlevelsen av pasienter som deltar i denne kliniske forskningen må forbedres.
  • Overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol;

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: TQB2928 Injeksjon + Azacitidin til injeksjon

Doseøkning:

Intravenøs infusjon av TQB2928 Injeksjon én gang i uken, kombinert med azacitidin til injeksjon (75 mg/m2, d1-7/q4w), 4 uker (28 dager) som behandlingssyklus.

Doseutvidelse:

Maksimal tolerert dose (MTD) eller optimal biologisk dose (OBD) eller anbefalt fase II-dose (RP2D) bestemt i doseøkningsfasen kombineres med azacitidin til injeksjon for utvidede studier for å observere sikkerheten og effekten ytterligere.
Legemiddel: TQB2928 Injeksjon + Azacitidin til injeksjon

TQB2928-injeksjon er et fullstendig humanisert immunoglobulin G 4 (IgG4) subtype monoklonalt antistoff rettet mot CD47.

Azacitidin til injeksjon er en nukleosidmetabolismehemmer som hemmer deoksyribonukleinsyre (DNA) metyltransferase, reduserer DNA-metylering og endrer genuttrykk.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av uønskede hendelser (AE)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Uønskede hendelser refererer til alle uønskede medisinske hendelser som oppstår etter at pasienter får det eksperimentelle legemidlet, som kan vise seg som symptomer, tegn, sykdommer eller unormale laboratorietester, men som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med det eksperimentelle legemidlet. Evaluert av Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 (CTCAE 5.0).
Inntil 2 år.
Forekomst av alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Forekomst av alvorlige bivirkninger (SAE) evaluert av CTCAE 5.0.
Inntil 2 år.
Alvorlighetsgraden av alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Alvorlighetsgraden av alvorlige bivirkninger (SAE) evaluert av CTCAE 5.0.
Inntil 2 år.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Arealet under kurven (AUC)
Tidsramme: Dag 1 og dag 22 i syklus 1: førdose, 5 minutter, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 72 timer, 120 timer etter dose; Syklus 1 Dag 8, Syklus 1 Dag 15, Syklus 2 Dag 1, Syklus 2 Dag 15: førdose, 5 minutter etter dose; 90 dager etter siste dose; Hver syklus er 28 dager.
Arealet under kurven (AUC) for serum- eller plasmakonsentrasjon av TQB2928
Dag 1 og dag 22 i syklus 1: førdose, 5 minutter, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 72 timer, 120 timer etter dose; Syklus 1 Dag 8, Syklus 1 Dag 15, Syklus 2 Dag 1, Syklus 2 Dag 15: førdose, 5 minutter etter dose; 90 dager etter siste dose; Hver syklus er 28 dager.
Toppkonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: Dag 1 og dag 22 i syklus 1: førdose, 5 minutter, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 72 timer, 120 timer etter dose; Syklus 1 Dag 8, Syklus 1 Dag 15, Syklus 2 Dag 1, Syklus 2 Dag 15: førdose, 5 minutter etter dose; 90 dager etter siste dose; Hver syklus er 28 dager.
Maksimal observert konsentrasjon av TQB2928
Dag 1 og dag 22 i syklus 1: førdose, 5 minutter, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 72 timer, 120 timer etter dose; Syklus 1 Dag 8, Syklus 1 Dag 15, Syklus 2 Dag 1, Syklus 2 Dag 15: førdose, 5 minutter etter dose; 90 dager etter siste dose; Hver syklus er 28 dager.
Topptid (Tmax)
Tidsramme: Dag 1 og dag 22 i syklus 1: førdose, 5 minutter, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 72 timer, 120 timer etter dose; Syklus 1 Dag 8, Syklus 1 Dag 15, Syklus 2 Dag 1, Syklus 2 Dag 15: førdose, 5 minutter etter dose; 90 dager etter siste dose; Hver syklus er 28 dager.
Tid for å nå maksimal konsentrasjon av TQB2928
Dag 1 og dag 22 i syklus 1: førdose, 5 minutter, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 72 timer, 120 timer etter dose; Syklus 1 Dag 8, Syklus 1 Dag 15, Syklus 2 Dag 1, Syklus 2 Dag 15: førdose, 5 minutter etter dose; 90 dager etter siste dose; Hver syklus er 28 dager.
Forekomst av antistoff-antistoff (ADA)
Tidsramme: Syklus 1 dag 1 og syklus 5 dag 1: førdose, 5 min, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 72 timer, 120 timer etter dose; 90 dager etter siste dose; Hver syklus er 28 dager.
Forekomst av antistoff-antistoff (ADA)
Syklus 1 dag 1 og syklus 5 dag 1: førdose, 5 min, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 72 timer, 120 timer etter dose; 90 dager etter siste dose; Hver syklus er 28 dager.
AML: Objective Response Rate (ORR)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Definert som prosentandelen av komplett respons (CR) pluss delvis respons (PR) pluss komplett respons med ufullstendig hematologisk gjenoppretting (CRi) pluss morfologisk fravær av leukemistatus (MLFS) pluss komplett respons med ufullstendig hematologisk gjenoppretting (CRh)
Inntil 2 år.
AML: Varighet av respons (DOR)
Tidsramme: Inntil 2 år.
For alle pasienter med best respons på CR, CRh, CRi, MLFS eller PR, tiden fra datoen for første oppnådd remisjon til datoen for første dokumenterte sykdomsprogresjon/tilbakefall/behandlingssvikt eller død, avhengig av hva som inntreffer først.
Inntil 2 år.
AML: Tid til CR+CRh+CRi
Tidsramme: Inntil 2 år.
Tiden fra datoen for første TQB2928-injeksjonsbehandling til datoen for første CR, CRh eller CRi blant alle pasienter hvis beste respons var CR, CRh eller CRi.
Inntil 2 år.
AML: Event-free survival (EFS)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Refererer til tiden fra datoen for mottak av den første TQB2928-injeksjonsbehandlingen til den første klart registrerte datoen for tilbakefall etter remisjon, sykdomsprogresjon/behandlingssvikt eller død, avhengig av hva som inntreffer først.
Inntil 2 år.
AML: Tilbakefallsfri overlevelse (RFS)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Refererer til tiden fra datoen for remisjon til det første tydelig registrerte hematologiske tilbakefallet eller død av en hvilken som helst årsak for pasienter som har oppnådd CR, CRh eller CRi, avhengig av hva som inntreffer først.
Inntil 2 år.
AML: Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Tiden fra datoen for mottak av den første TQB2928-injeksjonsbehandlingen til datoen for død uansett årsak.
Inntil 2 år.
MDS: Complete Response (CR) Rate
Tidsramme: Inntil 2 år.
Andel pasienter hvis beste respons er komplett respons
Inntil 2 år.
MDS: objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Andel pasienter med best respons på CR, komplett molekylær remisjon (mCR), PR eller hematologisk remisjon
Inntil 2 år.
MDS: Forbedring av transfusjonsuavhengighet
Tidsramme: Inntil 2 år.
Andel pasienter som var transfusjonsavhengige ved baseline som var fri for røde blodlegemer (RBC)/blodplatetransfusjon etter første dose.
Inntil 2 år.
MDS: Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Inntil 2 år.
Fra datoen for mottak av den første TQB2928-injeksjonsbehandlingen til den første dokumenterte tiden til etterforsker-vurdert sykdomsprogresjon/-tilbakefall etter CR eller død uansett årsak.
Inntil 2 år.
MDS: Leukemifri overlevelse
Tidsramme: Inntil 2 år.
Fra datoen for mottak av den første TQB2928-injeksjonsbehandlingen til blastcellene i benmarg/perifert blod som overstiger 20 %, eller tidspunktet for diagnose av ekstramedullær akutt leukemi, eller død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Inntil 2 år.
MDS: Endring fra baseline i livskvalitetspoeng (QoL).
Tidsramme: Inntil 2 år.
Andel pasienter med en bekreftet forbedring på minst 10 poeng fra baseline i generell helsestatus/QoL-score vurdert ved hjelp av European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-C30 (QLQ-C30)
Inntil 2 år.
MDS: Endring fra baseline i den funksjonelle vurderingen av kronisk sykdomsterapi (FACIT) - Fatigue
Tidsramme: Inntil 2 år.
Andel pasienter med bekreftet bedring på minst 3 poeng fra baseline i FACIT-Fatigue score
Inntil 2 år.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Antatt)

1. september 2023

Primær fullføring (Antatt)

1. mai 2025

Studiet fullført (Antatt)

1. mai 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

18. august 2023

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

22. august 2023

Først lagt ut (Faktiske)

23. august 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

6. september 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

5. september 2023

Sist bekreftet

1. mars 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • TQB2928-Ib-01

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere