Kliniske resultater av Dapagliflozin ved akutt hjertesvikt

Bakgrunn og begrunnelse:

Med økende interesse for å studere farmakodynamikken til SGLT-2-hemmere, ble flere kardiobeskyttende mekanismer definert utover deres vanndrivende effekt. Disse inkluderte antiinflammatorisk effekt og demping av oksidativt stress i myokardceller, blokkering av renin-angiotensin aldosteron-systemet via aktiverende AT-2-reseptorer, hemming av Na+-H+-veksler i myokardceller, forbedring av hjertemetabolomikken via tilførsel av flere ketoner og vektreduksjon gjennom senke insulinsekresjonen.

Disse funnene inviterte til mer forskning for å evaluere fordelen hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) uavhengig av diabetes mellitus (DM) status. To store studier (DAPA-HF og EMPEROR-redusert) har vist en konsistent dødelighetsfordel for SGLT-2-hemmere hos HFrEF-pasienter i fravær av DM.

Med en bred sikkerhetsmargin og lav risiko for komplikasjoner, ble bruken av SGLT-2-hemmere nylig utvidet utover omfanget av kardiovaskulær sykdom til å omfatte pasienter med kronisk nyresykdom etter at deres nyrebeskyttende rolle ble validert i CREDENCE og DAPA-CKD-studier med betydelig lavere risiko for albuminuri og sykdomsprogresjon.

Siden de fleste av de nevnte studiene inkluderte pasienter med kronisk HF som er stabile på oral terapi, har det blitt presserende å studere effektiviteten og sikkerheten ved å starte SGLT-2-hemmere hos pasienter med akutt HF i sykehusfasen. Pågående forsøk har undersøkt dette problemet nylig, med ventende resultater. Pasienter med de-novo AHF sekundært til akutt koronarsyndrom har imidlertid blitt ekskludert fra disse studiene. Noen av disse studiene startet også SGLT2-hemmere først etter stabilisering av pasienter med akutt hjertesvikt på sykehus.

Mål:

Målet med denne studien er å evaluere de umiddelbare og kortsiktige kliniske resultatene av å starte Dapagliflozin hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt under sykehusinnleggelse.

Studiemetoder

• Studiepopulasjon: Pasienter innlagt på sykehus med akutt hjertesvikt, enten de-novo eller akutt dekompensert på toppen av kronisk.
• Studiested: Kasr Al-Ainy Medical School, Kairo universitet.
• Rekrutteringssted: Kasr Al-Ainy Medical School, Aswan Heart Centre.
• Metodikk i detalj:

A-Full medisinsk historie inkludert:

Alder, kjønn, utbrudd og varighet av kortpustethet og NYHA funksjonsklasse. Tidligere historie med DM, HTN, CAD, VHD, HF, hjerneslag, andre komorbiditeter og røykestatus vil bli innhentet hos alle deltakere.

B-Full klinisk undersøkelse inkludert:

Vurdering av kroppsvekt, høyde og beregning av BMI og BSA. Vitale tegn inkludert blodtrykksmåling ved bruk av standardteknikk, vurdering av puls, respirasjonsfrekvens og temperatur. Undersøkelse av alle kroppssystemer.

C- Blodprøve og kjemi:

Det vil bli tatt blodprøver på alle deltakerne. Laboratoriearbeid vil inkludere CBC, lever- og nyrefunksjonstester, elektrolytter, HBA1C og lipidprofil. Estimert GFR vil bli beregnet ved å bruke CKD-EPI-ligningen.

D- Serum NT-proBNP:

Ved innleggelse og på dag 4.

E-elektrokardiografi (EKG):

12-avlednings EKG vil bli utført for alle deltakere. Data vil bli registrert inkludert rytme, ST-T-endringer, QRS-bredde og enhver form for ledningsforstyrrelse.

F- Konvensjonell transthorax ekkokardiografi (TTE):

TTE vil bli utført for alle pasienter ved innleggelse:

• Mål LV endesystoliske og endediastoliske diametre.
• Mål LV systolisk funksjon ved M-modus og Biplane Simpsons metode.
• Mål LV diastolisk funksjon, E/A og E/e'-forhold
• Beregn LA volumindeks.
• Beregn LV masseindeks.
• Vurder hjerteklaffer (mitral-, aorta- og trikuspidalklaffer).
• Beregn det systoliske lungearterietrykket.
• Mål RV dimensjoner og funksjon.
• Mål RA-areal.

G. 2D-Speckle-sporingsekkokardiografi:

• Mål LV global longitudinell tøyning (GLS).

H. Randomisering:

• Pasienter vil bli randomisert med forholdet 1:1 innen 24 timer etter innleggelse for å få Dapagliflozin 10 mg/dag versus standardbehandling (ved hjelp av online randomisering https://en.calc-site.com/randoms/grouping). Behandlingen fortsetter i 1 måned etter utskrivning.
• Randomisert behandling vil bli tilbakeholdt ved hypotensjon (SBP<90 mmHg), utvikling av hypoglykemi < 80 mg/dl, metabolsk acidose eller >50 % fall i eGFR i 2 påfølgende tiltak.
• Randomisert behandling vil bli gjenopptatt etter at de tidligere nevnte tilstandene er løst.

I. Sykehuskurs:

• Daglige vitale tegn og vurdering av væskestatus.
• Daglig væskebalanse.
• Kroppsvektsendring etter 4 dagers sykehusinnleggelse eller mindre hvis utskrevet tidligere.
• Respons på diuretika definert som vektendring per 40 mg IV furosemid eller tilsvarende dose.
• Daglig urea, kreatinin og eGFR.
• Overvåking av blodsukker.

J. Oppfølgingsbesøk:

Pasientene vil bli fulgt i poliklinikken 1 måned etter utskrivning, med følgende data som skal innhentes:

1. NYHA-klasse, og forekomst av eventuelle hjertesymptomer.
2. Behov og grunn for re-innleggelse.
3. Historie med dysuri eller utflod fra kjønnsorganene.
4. Medisininntak og etterlevelse.
5. Klinisk undersøkelse inkludert vitale tegn, kroppsvekt og tegn på venstre eller høyre side HF.
6. Urea, kreatinin og eGFR.
7. Elektrolytter inkludert Na og K.
8. HbA1C.

K. Oppfølgingsserum NT-proBNP:

• 1 måned etter utskrivning.
• Data vil bli sammenlignet med grunnlinjeverdier.

Ved dødelighet vil det bli samlet inn data om dato og årsak til dødelighet, og eventuelle rapporterte kliniske hendelser før dødelighet.

• Potensielle risikoer:

  1. Lett smerte under blodprøveuttak.
  2. Lav forekomst av bivirkninger for Dapagliflozin inkludert urinveisinfeksjon, hypotensjon og i sjeldne tilfeller hypoglykemi eller metabolsk acidose.
• Konfidensialitet av data:

Data vil bli presentert og brukt uten slutning til navn eller personopplysninger til pasientene. Alle pasientjournaler vil bli behandlet i henhold til sykehusets og nasjonale konfidensialitetsprotokoller.

- Prøvestørrelse:

Basert på resultatene nevnt i en tidligere publisert lignende studie, hvor frekvensen av sammensatt endepunkt for forverring av HF, rehospitalisering for HF eller død etter 60 dager var 10 % i Empagliflozin-gruppen mot 33 % i placebogruppen, med en studiestyrke på 80 % og et signifikansnivå på 5 %, og ved å bruke en online prøvestørrelseskalkulator (http://statulator.com/SampleSize/ss2P.html), er den estimerte prøvestørrelsen 55 pasienter per gruppe.

- Statistisk analyse

Beskrivende statistikk vil bli oppsummert som gjennomsnitt ± SD for normalfordelte kontinuerlige variabler eller på annen måte som median og 25. til 75. persentil. Kategoriske variabler vil bli beskrevet etter frekvenser og prosenter. Forskjeller i sammenkoblede prøver vil bli testet ved å bruke Wilcoxon signed-rank test eller paret Students t-test. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet ved hjelp av chi-kvadrat eller Fishers eksakte test. Statistisk signifikans er definert ved et nivå på α ≤ 0,05.

Kaplan-Meier overlevelseskurver vil bli tegnet for å vurdere forskjeller mellom grupper for tiden til en hendelse. For Cox-modellen vil univariat analyse av hver av de mulige prediktorene for utfallet bli testet, og kun de variablene som er signifikante ved P<0,05 vil bli inkludert i en multivariabel modell. Et trinnvis alternativ vil bli brukt for å bestemme uavhengige prediktorer for utfallsvariablene.

Analyse vil bli utført med SPSS, versjon 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).