Wyniki kliniczne dapagliflozyny w ostrej niewydolności serca

Tło i uzasadnienie:

Wraz z rosnącym zainteresowaniem badaniem farmakodynamiki inhibitorów SGLT-2 zdefiniowano kilka mechanizmów kardioprotekcyjnych wykraczających poza ich działanie moczopędne. Obejmowały one działanie przeciwzapalne i osłabienie stresu oksydacyjnego w komórkach mięśnia sercowego, blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez aktywację receptorów AT-2, hamowanie wymiennika Na+-H+ w komórkach mięśnia sercowego, poprawę metabolizmu serca poprzez dostarczanie większej ilości ketonów oraz redukcję masy ciała poprzez obniżenie wydzielania insuliny.

Odkrycia te skłoniły do ​​dalszych badań w celu oceny korzyści z ich stosowania u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF), niezależnie od stanu cukrzycy (DM). Dwa duże badania (DAPA-HF i EMPEROR-Reduced) wykazały stałą korzyść w zakresie śmiertelności w przypadku stosowania inhibitorów SGLT-2 u pacjentów z HFrEF bez cukrzycy.

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa i niskie ryzyko powikłań, zastosowanie inhibitorów SGLT-2 zostało niedawno rozszerzone poza zakres chorób sercowo-naczyniowych, aby objąć pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, po potwierdzeniu ich ochronnego działania na nerki w badaniach CREDENCE i DAPA-CKD ze znacząco mniejsze ryzyko albuminurii i progresji choroby.

Ponieważ większość wspomnianych badań obejmowała pacjentów z przewlekłą HF, u których leczenie doustne było stabilne, naglące stało się zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa rozpoczynania leczenia inhibitorami SGLT-2 u pacjentów z ostrą HF w fazie szpitalnej. Ostatnio trwają trwające badania, których wyniki są w toku. Jednakże z badań tych wyłączono pacjentów z AHF de novo wtórną do ostrego zespołu wieńcowego. Ponadto w niektórych z tych badań inhibitory SGLT2 rozpoczęto dopiero po ustabilizowaniu się stanu pacjentów z ostrą niewydolnością serca w szpitalu.

Cele:

Celem tego badania jest ocena natychmiastowych i krótkoterminowych wyników klinicznych rozpoczęcia leczenia dapagliflozyną u pacjentów z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca podczas hospitalizacji.

Metody badania

• Populacja badania: Pacjenci przyjęci do szpitala z ostrą niewydolnością serca, de novo lub ostrą, z niewyrównaną niewydolnością serca w połączeniu z przewlekłą.
• Miejsce studiów: Szkoła Medyczna Kasr Al-Ainy, Uniwersytet w Kairze.
• Miejsce rekrutacji: Szkoła Medyczna Kasr Al-Ainy, Centrum Serca Aswan.
• Metodologia w szczegółach:

A-Pełna historia medyczna obejmująca:

Wiek, płeć, początek i czas trwania duszności oraz klasa czynnościowa NYHA. U wszystkich uczestników zostanie zebrana historia DM, HTN, CAD, VHD, HF, udaru mózgu, innych chorób współistniejących oraz palenia tytoniu.

B-Pełne badanie kliniczne obejmujące:

Ocena masy ciała, wzrostu oraz obliczenie BMI i BSA. Objawy życiowe, w tym pomiar ciśnienia krwi przy użyciu standardowej techniki, ocena tętna, częstości oddechów i temperatury. Badanie wszystkich układów organizmu.

C- Próbka krwi i skład chemiczny:

U wszystkich uczestników zostaną wykonane badania krwi. Badania laboratoryjne obejmą morfologię krwi, badania czynności wątroby i nerek, elektrolity, HBA1C i profil lipidowy. Szacunkowy GFR zostanie obliczony przy użyciu równania CKD-EPI.

D- Surowica NT-proBNP:

Przy przyjęciu i w dniu 4.

E- Elektrokardiografia (EKG):

U wszystkich uczestników zostanie wykonane 12-odprowadzeniowe EKG. Rejestrowane będą dane obejmujące rytm, zmiany ST-T, szerokość zespołu QRS i wszelkie formy zaburzeń przewodzenia.

F – Konwencjonalna echokardiografia przezklatkowa (TTE):

TTE zostanie wykonane u wszystkich pacjentów przy przyjęciu:

• Zmierz średnicę końcowoskurczową i końcoworozkurczową LV.
• Zmierz funkcję skurczową LV za pomocą trybu M i metody Biplane Simpsona.
• Zmierz funkcję rozkurczową LV, stosunek E/A i E/e'
• Oblicz wskaźnik objętości LA.
• Oblicz wskaźnik masy LV.
• Oceń zastawki serca (zastawki mitralna, aortalna i trójdzielna).
• Oszacuj skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej.
• Zmierz wymiary i działanie pojazdu kempingowego.
• Zmierz obszar RA.

G. Echokardiografia śledząca 2D-Speckle:

• Zmierzyć globalne odkształcenie podłużne LV (GLS).

H. Randomizacja:

• Pacjenci zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1 w ciągu 24 godzin od przyjęcia do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę w porównaniu ze standardową opieką (przy użyciu randomizacji online https://en.calc-site.com/randoms/grouping). Leczenie będzie kontynuowane przez 1 miesiąc po wypisaniu ze szpitala.
• Randomizowane leczenie zostanie wstrzymane w przypadku wystąpienia niedociśnienia (SBP < 90 mmHg), rozwoju hipoglikemii < 80 mg/dl, kwasicy metabolicznej lub >50% spadku eGFR w 2 kolejnych pomiarach.
• Randomizowane leczenie zostanie wznowione po ustąpieniu wyżej wymienionych schorzeń.

I. Kurs szpitalny:

• Codzienne parametry życiowe i ocena stanu płynów.
• Dzienny bilans płynów.
• Zmiana masy ciała po 4 dniach od przyjęcia do szpitala lub później, jeśli pacjent został wcześniej wypisany.
• Odpowiedź na leki moczopędne zdefiniowana jako zmiana masy ciała na 40 mg furosemidu dożylnie lub dawkę równoważną.
• Dzienny mocznik, kreatynina i eGFR.
• Monitorowanie poziomu cukru we krwi.

J. Wizyty kontrolne:

Pacjenci będą obserwowani w poradni ambulatoryjnej po 1 miesiącu od wypisu, w celu uzyskania następujących danych:

1. klasy NYHA i wystąpienie jakichkolwiek objawów kardiologicznych.
2. Potrzeba i powód ponownej hospitalizacji.
3. Historia dysurii lub wydzieliny z narządów płciowych.
4. Przyjmowanie i przestrzeganie leków.
5. Badanie kliniczne obejmujące parametry życiowe, masę ciała i objawy lewej lub prawej strony HF.
6. Mocznik, kreatynina i eGFR.
7. Elektrolity, w tym Na i K.
8. HbA1C.

K. Surowica kontrolna NT-proBNP:

• Po 1 miesiącu od wypisu.
• Dane zostaną porównane z wartościami bazowymi.

W przypadku zgonu zbierane będą dane dotyczące daty i przyczyny zgonu oraz wszelkich zgłoszonych zdarzeń klinicznych przed zgonem.

• Potencjalne zagrożenia:

  1. Łagodny ból podczas pobierania próbki krwi.
  2. Niska częstość występowania działań niepożądanych dapagliflozyny, w tym zakażenia dróg moczowych, niedociśnienia, a w rzadkich przypadkach hipoglikemii lub kwasicy metabolicznej.
• Poufność danych:

Dane będą prezentowane i wykorzystywane bez uwzględnienia imienia i nazwiska lub danych osobowych pacjentów. Cała dokumentacja pacjentów będzie traktowana zgodnie ze szpitalnymi i krajowymi protokołami poufności.

- Wielkość próbki :

W oparciu o wyniki wspomnianego wcześniej opublikowanego podobnego badania, w którym częstość złożonego punktu końcowego obejmującego pogorszenie HF, ponowną hospitalizację z powodu HF lub zgon po 60 dniach wyniosła 10% w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z 33% w grupie placebo, przy mocy badania wynoszącej 80% i poziomie istotności 5%, a przy użyciu internetowego kalkulatora wielkości próby (http://statulator.com/SampleSize/ss2P.html) szacunkowa wielkość próby wynosi 55 pacjentów na grupę.

- Analiza statystyczna

Statystyki opisowe zostaną podsumowane jako średnia ± SD dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym lub w inny sposób jako mediana i percentyl od 25 do 75. Zmienne kategoryczne zostaną opisane za pomocą częstotliwości i wartości procentowych. Różnice w sparowanych próbach zostaną sprawdzone za pomocą testu rang ze znakiem Wilcoxona lub testu t-Studenta dla par. Zmienne kategoryczne zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Istotność statystyczną definiuje się na poziomie α ≤ 0,05.

Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera zostaną narysowane w celu oceny różnic między grupami pod względem czasu do wystąpienia zdarzenia. W przypadku modelu Coxa testowana będzie jednoczynnikowa analiza każdego z możliwych predyktorów wyniku i tylko te zmienne, które są istotne przy P <0,05, zostaną uwzględnione w modelu wielozmiennym. Do określenia niezależnych predyktorów zmiennych wynikowych zostanie zastosowana opcja krokowa.

Analiza zostanie przeprowadzona za pomocą programu SPSS, wersja 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).