Klinische resultaten van dapagliflozine bij acuut hartfalen

Achtergrond en reden:

Met de groeiende belangstelling voor het bestuderen van de farmacodynamiek van SGLT-2-remmers werden verschillende hartbeschermende mechanismen gedefinieerd die verder gaan dan hun diuretisch effect. Deze omvatten een ontstekingsremmend effect en verzwakking van oxidatieve stress in myocardcellen, blokkering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem door het activeren van AT-2-receptoren, remming van de Na+-H+-wisselaar in myocardcellen, verbetering van de cardiale metabolomics door het leveren van meer ketonen, en gewichtsvermindering door het verlagen van de insulinesecretie.

Deze bevindingen nodigden uit tot meer onderzoek om het voordeel ervan te evalueren bij patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF), ongeacht de diabetes mellitus (DM)-status. Twee grote onderzoeken (DAPA-HF en EMPEROR-Reduced) hebben een consistent mortaliteitsvoordeel aangetoond voor SGLT-2-remmers bij HFrEF-patiënten in afwezigheid van DM.

Omdat er sprake is van een ruime veiligheidsmarge en een laag risico op complicaties, is het gebruik van SGLT-2-remmers onlangs uitgebreid tot buiten het bereik van hart- en vaatziekten en omvat dit ook patiënten met chronische nierziekte nadat hun nierbeschermende rol was gevalideerd in CREDENCE- en DAPA-CKD-onderzoeken met significante resultaten. lager risico op albuminurie en ziekteprogressie.

Omdat de meeste van de bovengenoemde onderzoeken patiënten met chronisch HF omvatten die stabiel zijn bij orale therapie, is het urgent geworden om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van het starten van SGLT-2-remmers bij patiënten met acuut HF tijdens de ziekenhuisfase. Er is onlangs onderzoek gedaan naar dit probleem, met lopende onderzoeken, waarvan de resultaten nog niet bekend zijn. Patiënten met de-novo AHF secundair aan acuut coronair syndroom zijn echter van deze onderzoeken uitgesloten. Bovendien werd in sommige van deze onderzoeken pas gestart met SGLT2-remmers nadat de patiënten met acuut hartfalen in het ziekenhuis waren gestabiliseerd.

Doelstellingen:

Het doel van deze studie is om de klinische resultaten op korte en korte termijn te evalueren van het starten van Dapagliflozine bij patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen tijdens ziekenhuisopname.

Studiemethoden

• Populatie van het onderzoek: Patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met acuut hartfalen, hetzij de-novo, hetzij acuut gedecompenseerd naast chronisch hartfalen.
• Studielocatie: Kasr Al-Ainy Medical School, universiteit van Caïro.
• Wervingslocatie: Kasr Al-Ainy Medical School, Aswan Heart Centre.
• Methodologie in details:

A-Volledige medische geschiedenis inclusief:

Leeftijd, geslacht, begin en duur van kortademigheid en functionele NYHA-klasse. Van alle deelnemers zal de voorgeschiedenis van DM, HTN, CAD, VHD, HF, beroerte, andere comorbiditeiten en rookstatus worden verkregen.

B-Volledig klinisch onderzoek inclusief:

Beoordeling van lichaamsgewicht, lengte en berekening van BMI en BSA. Vitale functies inclusief bloeddrukmeting met behulp van standaardtechniek, beoordeling van de pols, ademhalingsfrequentie en temperatuur. Onderzoek van alle lichaamssystemen.

C- Bloedmonster en chemie:

Bij alle deelnemers wordt bloedonderzoek gedaan. Laboratoriumonderzoek omvat CBC-, lever- en nierfunctietests, elektrolyten, HBA1C en lipidenprofiel. De geschatte GFR zal worden berekend met behulp van de CKD-EPI-vergelijking.

D- Serum NT-proBNP:

Bij opname en op dag 4.

E-Elektrocardiografie (ECG):

Voor alle deelnemers wordt een 12-afleidingen-ECG uitgevoerd. Er worden gegevens geregistreerd, waaronder ritme, ST-T-veranderingen, QRS-breedte en elke vorm van geleidingsverstoring.

F- Conventionele transthoracale echocardiografie (TTE):

Bij opname wordt voor alle patiënten een TTE uitgevoerd:

• Meet de eindsystolische en einddiastolische diameters van het LV.
• Meet de LV-systolische functie via de M-modus en de methode van Biplane Simpson.
• Meet de LV-diastolische functie, E/A en E/e'-ratio
• Bereken de LA-volume-index.
• Bereken de LV-massa-index.
• Beoordeel de hartkleppen (mitraal-, aorta- en tricuspidaliskleppen).
• Schat de systolische druk in de longslagader.
• Meet de afmetingen en functie van de camper.
• Meet het RA-gebied.

G. 2D-Speckle-tracking-echocardiografie:

• Meten van de LV globale longitudinale rek (GLS).

H. Randomisatie:

• Patiënten zullen binnen 24 uur na opname worden gerandomiseerd met een verhouding van 1:1 om Dapagliflozine 10 mg/dag te krijgen versus standaardzorg (met behulp van online randomisatie https://en.calc-site.com/randoms/grouping). De behandeling duurt nog 1 maand na ontslag.
• Gerandomiseerde behandeling zal worden stopgezet in geval van hypotensie (SBP <90 mmHg), ontwikkeling van hypoglykemie < 80 mg/dl, metabole acidose of >50% daling van de eGFR gedurende 2 opeenvolgende metingen.
• De gerandomiseerde behandeling zal worden hervat nadat de eerder genoemde aandoeningen zijn verdwenen.

I. Ziekenhuiscursus:

• Dagelijkse vitale functies en beoordeling van de vloeistofstatus.
• Dagelijkse vochtbalans.
• Verandering van lichaamsgewicht na 4 dagen ziekenhuisopname of minder bij eerder ontslag.
• Reactie op diuretica gedefinieerd als gewichtsverandering per 40 mg IV furosemide of een gelijkwaardige dosis.
• Dagelijks ureum, creatinine en eGFR.
• Bloedsuikermonitoring.

J. Vervolgbezoeken:

Patiënten worden 1 maand na ontslag gevolgd op de polikliniek, waarbij de volgende gegevens worden verkregen:

1. NYHA-klasse en het optreden van eventuele hartsymptomen.
2. Noodzaak en reden van heropname.
3. Geschiedenis van dysurie of genitale afscheiding.
4. Medicatie-inname en therapietrouw.
5. Klinisch onderzoek inclusief vitale functies, lichaamsgewicht en tekenen van HF aan de linker- of rechterkant.
6. Ureum, creatinine en eGFR.
7. Elektrolyten waaronder Na en K.
8. HbA1C.

K. Vervolgserum NT-proBNP:

• 1 maand na ontslag.
• Gegevens zullen worden vergeleken met basiswaarden.

In geval van sterfte worden gegevens verzameld over de datum en doodsoorzaak, en eventuele gerapporteerde klinische gebeurtenissen voorafgaand aan de sterfte.

• Potentiële risico's:

  1. Milde pijn tijdens het afnemen van een bloedmonster.
  2. Lage incidentie van bijwerkingen voor Dapagliflozine, waaronder urineweginfectie, hypotensie en in zeldzame gevallen hypoglykemie of metabole acidose.
• Vertrouwelijkheid van gegevens:

Gegevens worden gepresenteerd en gebruikt zonder verwijzing naar de naam of persoonlijke gegevens van de patiënten. Alle patiëntendossiers worden behandeld in overeenstemming met de ziekenhuis- en nationale vertrouwelijkheidsprotocollen.

- Steekproefgrootte:

Gebaseerd op de resultaten genoemd in een eerder gepubliceerde soortgelijke studie, waarbij de frequentie van het samengestelde eindpunt van verslechtering van HF, heropname voor HF of overlijden na 60 dagen 10% was in de Empagliflozinegroep versus 33% in de placebogroep, met een studiekracht van 80% en een significantieniveau van 5%, en door gebruik te maken van een online steekproefomvangcalculator (http://statulator.com/SampleSize/ss2P.html), bedraagt ​​de geschatte steekproefomvang 55 patiënten per groep.

- Statistische analyse

Beschrijvende statistieken zullen worden samengevat als gemiddelde ± SD voor normaal verdeelde continue variabelen of anders als mediaan en 25e tot 75e percentiel. Categorische variabelen zullen worden beschreven aan de hand van frequenties en percentages. Verschillen in gepaarde monsters zullen worden getest met behulp van de Wilcoxon Signed Rank-test of de gepaarde Student's t-test. Categorische variabelen zullen worden vergeleken met behulp van de chikwadraat- of Fisher's exact-test. Statistische significantie wordt gedefinieerd op een niveau van α ≤ 0,05.

Er zullen Kaplan-Meier-overlevingscurven worden opgesteld om de verschillen tussen groepen te beoordelen voor de tijd tot een gebeurtenis. Voor het Cox-model zal een univariate analyse van elk van de mogelijke voorspellers van de uitkomst worden getest, en alleen die variabelen die significant zijn bij P<0,05 zullen worden opgenomen in een multivariabel model. Er zal een stapsgewijze optie worden gebruikt om onafhankelijke voorspellers van de uitkomstvariabelen te bepalen.

Analyse zal worden uitgevoerd met SPSS, versie 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS).