Klinische Ergebnisse von Dapagliflozin bei akuter Herzinsuffizienz

Hintergrund und Begründung:

Mit wachsendem Interesse an der Untersuchung der Pharmakodynamik von SGLT-2-Inhibitoren wurden mehrere kardioprotektive Mechanismen definiert, die über ihre diuretische Wirkung hinausgehen. Dazu gehörten die entzündungshemmende Wirkung und die Abschwächung von oxidativem Stress in Myokardzellen, die Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch die Aktivierung von AT-2-Rezeptoren, die Hemmung des Na+-H+-Austauschers in Myokardzellen, die Verbesserung der Herzmetabolomik durch die Bereitstellung von mehr Ketonen und die Gewichtsreduktion Senkung der Insulinsekretion.

Diese Ergebnisse führten zu weiterer Forschung, um ihren Nutzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) unabhängig vom Diabetes mellitus (DM)-Status zu bewerten. Zwei große Studien (DAPA-HF und EMPEROR-Reduced) haben einen konsistenten Mortalitätsvorteil für SGLT-2-Inhibitoren bei HFrEF-Patienten ohne DM gezeigt.

Da SGLT-2-Inhibitoren über einen großen Sicherheitsspielraum und ein geringes Komplikationsrisiko verfügen, wurde sie kürzlich über den Anwendungsbereich von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hinaus auf Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ausgeweitet, nachdem ihre renenschützende Rolle in CREDENCE- und DAPA-CKD-Studien mit signifikanter Validierung bestätigt wurde geringeres Risiko für Albuminurie und Krankheitsprogression.

Da die meisten der oben genannten Studien Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz umfassten, die unter oraler Therapie stabil blieben, ist es dringend geboten, die Wirksamkeit und Sicherheit der Einführung von SGLT-2-Inhibitoren bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz während der Krankenhausphase zu untersuchen. Dieses Problem wurde kürzlich in laufenden Studien untersucht, deren Ergebnisse noch ausstehen. Allerdings wurden Patienten mit De-novo-AHF als Folge eines akuten Koronarsyndroms von diesen Studien ausgeschlossen. Außerdem begannen einige dieser Studien mit SGLT2-Inhibitoren erst, nachdem sich Patienten mit akuter Herzinsuffizienz im Krankenhaus stabilisiert hatten.

Ziele:

Ziel dieser Studie ist es, die unmittelbaren und kurzfristigen klinischen Ergebnisse der Behandlung mit Dapagliflozin bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz während des Krankenhausaufenthalts zu bewerten.

Studienmethoden

• Studienpopulation: Patienten, die mit akuter Herzinsuffizienz, entweder de novo oder akut dekompensiert zusätzlich zu einer chronischen, ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
• Studienort: Kasr Al-Ainy Medical School, Universität Kairo.
• Rekrutierungsort: Kasr Al-Ainy Medical School, Assuan-Herzzentrum.
• Methodik im Detail:

A-Vollständige Krankengeschichte, einschließlich:

Alter, Geschlecht, Beginn und Dauer der Atemnot und NYHA-Funktionsklasse. Bei allen Teilnehmern wird die Vorgeschichte von DM, HTN, CAD, VHD, HF, Schlaganfall, anderen Komorbiditäten und dem Raucherstatus erhoben.

B-Vollständige klinische Untersuchung, einschließlich:

Beurteilung von Körpergewicht, Körpergröße und Berechnung von BMI und BSA. Vitalfunktionen einschließlich Blutdruckmessung mit Standardtechnik, Beurteilung von Puls, Atemfrequenz und Temperatur. Untersuchung aller Körpersysteme.

C- Blutprobe und Chemie:

Bei allen Teilnehmern werden Blutuntersuchungen durchgeführt. Die Laboruntersuchung umfasst Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstests, Elektrolyte, HBA1C und Lipidprofil. Die geschätzte GFR wird mithilfe der CKD-EPI-Gleichung berechnet.

D-Serum NT-proBNP:

Bei der Aufnahme und am 4. Tag.

E-Elektrokardiographie (EKG):

Für alle Teilnehmer wird ein 12-Kanal-EKG durchgeführt. Es werden Daten aufgezeichnet, einschließlich Rhythmus, ST-T-Änderungen, QRS-Breite und jede Form von Reizleitungsstörung.

F- Konventionelle transthorakale Echokardiographie (TTE):

Bei allen Patienten wird bei der Aufnahme eine TTE durchgeführt:

• Messen Sie den endsystolischen und enddiastolischen LV-Durchmesser.
• Messen Sie die systolische LV-Funktion mit dem M-Modus und der Biplane-Simpson-Methode.
• Messen Sie die diastolische LV-Funktion, das E/A- und das E/e'-Verhältnis
• Berechnen Sie den LA-Volumenindex.
• Berechnen Sie den LV-Massenindex.
• Beurteilen Sie Herzklappen (Mitral-, Aorten- und Trikuspidalklappe).
• Schätzen Sie den systolischen Lungenarteriendruck.
• Messen Sie die Abmessungen und die Funktion des Wohnmobils.
• RA-Bereich messen.

G. 2D-Speckle-Tracking-Echokardiographie:

• Messen Sie die globale LV-Längsdehnung (GLS).

H. Randomisierung:

• Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme randomisiert und erhalten 10 mg Dapagliflozin/Tag im Vergleich zur Standardbehandlung (mittels Online-Randomisierung https://en.calc-site.com/randoms/grouping). Die Behandlung wird noch einen Monat nach der Entlassung fortgesetzt.
• Eine randomisierte Behandlung wird im Falle einer Hypotonie (SBP < 90 mmHg), der Entwicklung einer Hypoglykämie < 80 mg/dl, einer metabolischen Azidose oder eines Abfalls der eGFR um mehr als 50 % für 2 aufeinanderfolgende Messungen zurückgehalten.
• Die randomisierte Behandlung wird nach Abklingen der zuvor genannten Erkrankungen wieder aufgenommen.

I. Krankenhauskurs:

• Tägliche Vitalfunktionen und Beurteilung des Flüssigkeitsstatus.
• Täglicher Flüssigkeitshaushalt.
• Veränderung des Körpergewichts nach 4 Tagen Krankenhauseinweisung oder weniger bei früherer Entlassung.
• Reaktion auf Diuretika definiert als Gewichtsveränderung pro 40 mg Furosemid i.v. oder einer äquivalenten Dosis.
• Täglicher Harnstoff, Kreatinin und eGFR.
• Blutzuckerüberwachung.

J. Folgebesuche:

Die Patienten werden einen Monat nach der Entlassung in der Ambulanz beobachtet, wobei folgende Daten erhoben werden:

1. NYHA-Klasse und Auftreten jeglicher Herzsymptome.
2. Notwendigkeit und Grund für eine erneute Krankenhauseinweisung.
3. Vorgeschichte von Dysurie oder Genitalausfluss.
4. Medikamenteneinnahme und Compliance.
5. Klinische Untersuchung einschließlich Vitalfunktionen, Körpergewicht und Anzeichen einer links- oder rechtsseitigen Herzinsuffizienz.
6. Harnstoff, Kreatinin und eGFR.
7. Elektrolyte einschließlich Na und K.
8. HbA1C.

K. Follow-up-Serum NT-proBNP:

• 1 Monat nach der Entlassung.
• Die Daten werden mit den Basiswerten verglichen.

Im Falle einer Sterblichkeit werden Daten über das Datum und die Ursache der Sterblichkeit sowie über alle gemeldeten klinischen Ereignisse vor der Sterblichkeit erhoben.

• Mögliche Risiken:

  1. Leichte Schmerzen bei der Blutentnahme.
  2. Geringe Häufigkeit von Nebenwirkungen von Dapagliflozin, einschließlich Harnwegsinfektionen, Hypotonie und in seltenen Fällen Hypoglykämie oder metabolischer Azidose.
• Vertraulichkeit der Daten:

Die Daten werden ohne Rückschluss auf den Namen oder die persönlichen Daten der Patienten präsentiert und verwendet. Alle Patientenakten werden gemäß den Vertraulichkeitsprotokollen des Krankenhauses und des Landes behandelt.

- Probengröße:

Basierend auf den Ergebnissen einer zuvor veröffentlichten ähnlichen Studie, in der die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Rehospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder Tod nach 60 Tagen 10 % in der Empagliflozin-Gruppe gegenüber 33 % in der Placebo-Gruppe betrug, mit einer Studienstärke von 80 % und ein Signifikanzniveau von 5 % sowie unter Verwendung eines Online-Stichprobengrößenrechners (http://statulator.com/SampleSize/ss2P.html) beträgt die geschätzte Stichprobengröße 55 Patienten pro Gruppe.

- Statistische Analyse

Beschreibende Statistiken werden als Mittelwert ± SD für normalverteilte kontinuierliche Variablen oder andernfalls als Median und 25. bis 75. Perzentil zusammengefasst. Kategoriale Variablen werden durch Häufigkeiten und Prozentsätze beschrieben. Unterschiede in gepaarten Stichproben werden mithilfe des Wilcoxon-Signed-Rank-Tests oder des gepaarten Student-T-Tests getestet. Kategoriale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen. Die statistische Signifikanz wird auf einem Niveau von α ≤ 0,05 definiert.

Es werden Kaplan-Meier-Überlebenskurven erstellt, um Unterschiede zwischen Gruppen für die Zeit bis zu einem Ereignis zu bewerten. Für das Cox-Modell wird eine univariate Analyse aller möglichen Prädiktoren des Ergebnisses getestet und nur diejenigen Variablen, die bei P < 0,05 signifikant sind, werden in ein multivariables Modell einbezogen. Eine schrittweise Option wird verwendet, um unabhängige Prädiktoren der Ergebnisvariablen zu bestimmen.

Die Analyse wird mit SPSS, Version 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt.