Kliniska resultat av Dapagliflozin vid akut hjärtsvikt

Bakgrund och motivering:

Med ett växande intresse för att studera farmakodynamiken hos SGLT-2-hämmare, definierades flera kardioskyddande mekanismer utöver deras diuretiska effekt. Dessa inkluderade antiinflammatorisk effekt och dämpning av oxidativ stress i myokardceller, blockering av renin-angiotensin aldosteronsystemet via aktiverande AT-2-receptorer, hämning av Na+-H+-växlare i myokardceller, förbättring av hjärtmetabolomiken genom att tillföra fler ketoner och viktminskning genom sänker insulinutsöndringen.

Dessa fynd uppmanade till mer forskning för att utvärdera deras nytta hos patienter med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) oavsett diabetes mellitus (DM) status. Två stora studier (DAPA-HF och EMPEROR-Reduced) har visat en konsekvent dödlighetsfördel för SGLT-2-hämmare hos HFrEF-patienter i frånvaro av DM.

Med en bred säkerhetsmarginal och låg risk för komplikationer utvidgades användningen av SGLT-2-hämmare nyligen utanför kardiovaskulär sjukdom till att omfatta patienter med kronisk njursjukdom efter att deras njurskyddande roll validerats i CREDENCE- och DAPA-CKD-studier med signifikant lägre risk för albuminuri och sjukdomsprogression.

Eftersom de flesta av de tidigare nämnda studierna inkluderade patienter med kronisk HF som är stabila på peroral terapi, har det blivit angeläget att studera effektiviteten och säkerheten av att starta SGLT-2-hämmare hos patienter med akut HF under sjukhusfasen. Pågående försök har undersökt denna fråga nyligen, med väntande resultat. Patienter med de-novo AHF sekundärt till akut koronarsyndrom har dock exkluderats från dessa studier. Vissa av dessa studier startade också SGLT2-hämmare först efter stabilisering av patienter med akut hjärtsvikt på sjukhus.

Mål:

Syftet med denna studie är att utvärdera de omedelbara och kortsiktiga kliniska resultaten av att starta Dapagliflozin hos patienter med akut dekompenserad hjärtsvikt under sjukhusvistelse.

Studiemetoder

• Studiepopulation: Patienter inlagda på sjukhus med akut hjärtsvikt, antingen de-novo eller akut dekompenserade utöver kronisk.
• Studieort: Kasr Al-Ainy Medical School, Kairos universitet.
• Rekryteringsplats: Kasr Al-Ainy Medical School, Aswan Heart Centre.
• Metodik i detalj:

A-Fullständig medicinsk historia inklusive:

Ålder, kön, uppkomst och varaktighet av andnöd och NYHA funktionsklass. Tidigare historia av DM, HTN, CAD, VHD, HF, stroke, andra komorbiditeter och rökstatus kommer att erhållas hos alla deltagare.

B-Fullständig klinisk undersökning inklusive:

Bedömning av kroppsvikt, längd och beräkning av BMI och BSA. Vitala tecken inklusive blodtrycksmätning med standardteknik, bedömning av puls, andningsfrekvens och temperatur. Undersökning av alla kroppssystem.

C- Blodprov och kemi:

Blodprover kommer att göras på alla deltagare. Labbupparbetning kommer att omfatta CBC, lever- och njurfunktionstester, elektrolyter, HBA1C och lipidprofil. Uppskattad GFR kommer att beräknas med CKD-EPI-ekvationen.

D- Serum NT-proBNP:

Vid antagning och dag 4.

E-elektrokardiografi (EKG):

12-avlednings-EKG kommer att göras för alla deltagare. Data kommer att registreras inklusive rytm, ST-T-förändringar, QRS-bredd och alla former av ledningsstörningar.

F- Konventionell transthorax ekokardiografi (TTE):

TTE kommer att göras för alla patienter vid intagningen:

• Mät LV-ändsystoliska och slutdiastoliska diametrar.
• Mät LV systolisk funktion med M-mode och Biplane Simpsons metod.
• Mät LV diastolisk funktion, E/A och E/e' förhållande
• Beräkna LA volymindex.
• Beräkna LV massindex.
• Bedöm hjärtklaffarna (mitral-, aorta- och trikuspidalklaffar).
• Uppskatta det systoliska lungartärtrycket.
• Mät husbilens mått och funktion.
• Mät RA-area.

G. 2D-Speckle tracking ekokardiografi:

• Mät LV global longitudinell töjning (GLS).

H. Randomisering:

• Patienterna kommer att randomiseras med förhållandet 1:1 inom 24 timmar efter inläggningen för att få Dapagliflozin 10 mg/dag jämfört med standardvård (med hjälp av randomisering online https://en.calc-site.com/randoms/grouping). Behandlingen fortsätter i 1 månad efter utskrivning.
• Randomiserad behandling kommer att avbrytas vid hypotoni (SBP<90 mmHg), utveckling av hypoglykemi < 80 mg/dl, metabol acidos eller >50 % minskning av eGFR under 2 på varandra följande åtgärder.
• Randomiserad behandling kommer att återupptas efter upplösning av de tidigare nämnda tillstånden.

I. Sjukhuskurs:

• Dagliga vitala tecken och bedömning av vätskestatus.
• Daglig vätskebalans.
• Kroppsviktsförändring efter 4 dagars sjukhusinläggning eller mindre om man skrivs ut tidigare.
• Respons på diuretika definierat som viktförändring per 40 mg IV furosemid eller motsvarande dos.
• Daglig urea, kreatinin och eGFR.
• Blodsockerövervakning.

J. Uppföljningsbesök:

Patienterna kommer att följas på polikliniken 1 månad efter utskrivning, med följande data som ska erhållas:

1. NYHA-klass och förekomst av hjärtsymptom.
2. Behov och anledning till återinläggning.
3. Historik av dysuri eller flytningar från könsorganen.
4. Läkemedelsintag och följsamhet.
5. Klinisk undersökning inklusive vitala tecken, kroppsvikt och tecken på vänster eller höger sida HF.
6. Urea, kreatinin och eGFR.
7. Elektrolyter inklusive Na och K.
8. HbA1C.

K. Uppföljningsserum NT-proBNP:

• 1 månad efter utskrivning.
• Data kommer att jämföras med baslinjevärden.

I händelse av dödlighet kommer data att samlas in om datum och orsak till dödligheten och eventuella rapporterade kliniska händelser före dödligheten.

• Potentiella risker:

  1. Lätt smärta vid blodprovsuttag.
  2. Låg förekomst av biverkningar för Dapagliflozin inklusive urinvägsinfektion, hypotoni och i sällsynta fall hypoglykemi eller metabol acidos.
• Sekretess för data:

Data kommer att presenteras och användas utan slutsats till patientens namn eller personuppgifter. Alla patientjournaler kommer att hanteras i enlighet med sjukhusets och nationella sekretessprotokoll.

- Provstorlek :

Baserat på resultaten som nämns i en tidigare publicerad liknande studie, där frekvensen av sammansatt effektmått för försämrad HF, återinläggning för HF eller död efter 60 dagar var 10 % i Empagliflozin-gruppen mot 33 % i placebogruppen, med en studiestyrka på 80 % och en signifikansnivå på 5 %, och genom att använda en onlinekalkylator för urvalsstorlek (http://statulator.com/SampleSize/ss2P.html) är den uppskattade urvalsstorleken 55 patienter per grupp.

- Statistisk analys

Beskrivande statistik kommer att sammanfattas som medelvärde ± SD för normalfördelade kontinuerliga variabler eller på annat sätt som median och 25:e till 75:e percentilen. Kategoriska variabler kommer att beskrivas med frekvenser och procentsatser. Skillnader i parade prover kommer att testas med Wilcoxon signed-rank test eller parat Student's t-test. Kategoriska variabler kommer att jämföras med chi-kvadraten eller Fishers exakta test. Statistisk signifikans definieras vid en nivå av α ≤ 0,05.

Kaplan-Meier överlevnadskurvor kommer att ritas för att bedöma skillnader mellan grupper för tiden till en händelse. För Cox-modellen kommer univariat analys av var och en av de möjliga prediktorerna för utfallet att testas, och endast de variabler som är signifikanta vid P<0,05 kommer att inkluderas i en multivariabel modell. Ett stegvis alternativ kommer att användas för att bestämma oberoende prediktorer för utfallsvariablerna.

Analys kommer att utföras med SPSS, version 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).