Klinické výsledky dapagliflozinu u akutního srdečního selhání

Pozadí a zdůvodnění:

S rostoucím zájmem o studium farmakodynamiky inhibitorů SGLT-2 bylo definováno několik kardioprotektivních mechanismů nad rámec jejich diuretického účinku. Ty zahrnovaly protizánětlivý účinek a zmírnění oxidačního stresu v buňkách myokardu, blokování renin-angiotenzinového aldosteronového systému aktivací AT-2 receptorů, inhibici výměníku Na+-H+ v buňkách myokardu, zlepšení srdečního metabolismu dodáním většího množství ketonů a snížení hmotnosti prostřednictvím snížení sekrece inzulínu.

Tato zjištění si vyžádala další výzkum, který by zhodnotil jejich přínos u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) bez ohledu na stav diabetes mellitus (DM). Dvě velké studie (DAPA-HF a EMPEROR-Reduced) prokázaly konzistentní mortalitu pro inhibitory SGLT-2 u pacientů s HFrEF bez přítomnosti DM.

Vzhledem k širokému bezpečnostnímu rozpětí a nízkému riziku komplikací bylo použití inhibitorů SGLT-2 nedávno rozšířeno nad rámec kardiovaskulárních onemocnění a zahrnovalo pacienty s chronickým onemocněním ledvin poté, co byla jejich renální ochranná role ověřena ve studiích CREDENCE a DAPA-CKD s významně nižší riziko albuminurie a progrese onemocnění.

Vzhledem k tomu, že většina výše zmíněných studií zahrnovala pacienty s chronickým srdečním selháním, kteří jsou stabilní na perorální léčbě, stalo se naléhavým potřeba studovat účinnost a bezpečnost zahájení léčby inhibitory SGLT-2 u pacientů s akutním srdečním selháním během nemocniční fáze. Probíhající pokusy zkoumaly tento problém v poslední době s čekajícími výsledky. Pacienti s de-novo AHF sekundárním k akutnímu koronárnímu syndromu však byli z těchto studií vyloučeni. Některé z těchto studií také zahájily léčbu inhibitory SGLT2 až po stabilizaci pacientů s akutním srdečním selháním v nemocnici.

Cíle:

Cílem této studie je zhodnotit okamžité a krátkodobé klinické výsledky zahájení léčby dapagliflozinem u pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním během hospitalizace.

Studijní metody

• Populace studie: Pacienti přijatí do nemocnice s akutním srdečním selháním, buď de-novo, nebo akutním dekompenzovaným nad chronickým.
• Místo studia: Lékařská fakulta Kasr Al-Ainy, Káhirská univerzita.
• Místo náboru: Lékařská fakulta Kasr Al-Ainy, Asuánské srdeční centrum.
• Metodika podrobně:

A-Úplná anamnéza včetně:

Věk, pohlaví, nástup a trvání dušnosti a funkční třída NYHA. U všech účastníků bude získána anamnéza DM, HTN, CAD, VHD, HF, cévní mozkové příhody, dalších komorbidit a kouření.

B - Úplné klinické vyšetření včetně:

Posouzení tělesné hmotnosti, výšky a výpočet BMI a BSA. Vitální funkce včetně měření krevního tlaku standardní technikou, hodnocení pulsu, dechové frekvence a teploty. Vyšetření všech tělesných systémů.

C- Vzorek krve a chemie:

Všem účastníkům budou provedeny krevní testy. Laboratorní vyšetření bude zahrnovat CBC, jaterní a ledvinové funkční testy, elektrolyty, HBA1C a lipidový profil. Odhadovaná GFR bude vypočtena pomocí rovnice CKD-EPI.

D- Sérum NT-proBNP:

Při přijetí a dne 4.

Elektrokardiografie (EKG):

Všem účastníkům bude provedeno 12svodové EKG. Data budou zaznamenána včetně rytmu, změn ST-T, šířky QRS a jakékoli formy poruchy vedení.

F- Konvenční transtorakální echokardiografie (TTE):

TTE bude provedeno u všech pacientů při příjmu:

• Změřte end-systolický a end-diastolický průměr LK.
• Změřte systolickou funkci LK M-módem a Biplane Simpsonovou metodou.
• Změřte diastolickou funkci LK, poměr E/A a E/e'
• Vypočítejte objemový index LA.
• Vypočítejte hmotnostní index LV.
• Posoudit srdeční chlopně (mitrální, aortální a trikuspidální chlopně).
• Odhadněte systolický tlak v plicnici.
• Změřte rozměry a funkci RV.
• Změřte oblast RA.

G. 2D-Speckle sledovací echokardiografie:

• Změřte globální podélné napětí LV (GLS).

H. Randomizace:

• Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do 24 hodin od přijetí, aby dostávali dapagliflozin 10 mg/den oproti standardní péči (pomocí online randomizace https://en.calc-site.com/randoms/grouping). Léčba bude pokračovat 1 měsíc po propuštění.
• Randomizovaná léčba bude pozastavena v případě hypotenze (SBP < 90 mmHg), rozvoje hypoglykémie < 80 mg/dl, metabolické acidózy nebo >50% poklesu eGFR ve 2 po sobě jdoucích měřeních.
• Randomizovaná léčba bude obnovena po vyřešení výše uvedených stavů.

I. Kurz v nemocnici:

• Denní životní funkce a hodnocení stavu tekutin.
• Denní bilance tekutin.
• Změna tělesné hmotnosti po 4 dnech od přijetí do nemocnice nebo méně, pokud byl propuštěn dříve.
• Odpověď na diuretika definovaná jako změna hmotnosti na 40 mg IV furosemidu nebo ekvivalentní dávky.
• Denně urea, kreatinin a eGFR.
• Monitorování krevního cukru.

J. Následné návštěvy:

Pacienti budou sledováni v ambulanci 1 měsíc po propuštění, přičemž je třeba získat následující údaje:

1. třídy NYHA a výskyt jakýchkoli srdečních příznaků.
2. Potřeba a důvod opětovné hospitalizace.
3. Anamnéza dysurie nebo výtoku z genitálií.
4. Příjem a dodržování léků.
5. Klinické vyšetření včetně vitálních funkcí, tělesné hmotnosti a známek levého nebo pravého srdečního selhání.
6. Močovina, kreatinin a eGFR.
7. Elektrolyty včetně Na a K.
8. HbA1C.

K. Kontrolní sérum NT-proBNP:

• 1 měsíc po propuštění.
• Data budou porovnána se základními hodnotami.

V případě úmrtnosti budou shromážděny údaje o datu a příčině úmrtnosti a všech hlášených klinických příhodách před úmrtností.

• Možná rizika:

  1. Mírná bolest při odběru vzorku krve.
  2. Nízký výskyt nežádoucích účinků dapagliflozinu včetně infekce močových cest, hypotenze a ve vzácných případech hypoglykémie nebo metabolické acidózy.
• Důvěrnost údajů:

Údaje budou prezentovány a používány bez vyvozování jména nebo osobních údajů pacientů. Se všemi záznamy pacientů bude nakládáno v souladu s nemocničními a národními protokoly o důvěrnosti.

- Velikost vzorku :

Na základě výsledků uvedených v dříve publikované podobné studii, kde frekvence složeného cílového parametru zhoršení srdečního selhání, rehospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí po 60 dnech byla 10 % ve skupině s empagliflozinem oproti 33 % ve skupině s placebem, se silou studie 80 % a hladině významnosti 5 % a pomocí online kalkulačky velikosti vzorku (http://statulator.com/SampleSize/ss2P.html) je odhadovaná velikost vzorku 55 pacientů na skupinu.

- Statistická analýza

Popisné statistiky budou shrnuty jako průměr ± SD pro normálně rozdělené spojité proměnné nebo jinak jako medián a 25. až 75. percentil. Kategorické proměnné budou popsány četnostmi a procenty. Rozdíly v párových vzorcích budou testovány pomocí Wilcoxonova testu se znaménkem nebo párového Studentova t-testu. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí chí-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu. Statistická významnost je definována na hladině α ≤ 0,05.

Kaplan-Meierovy křivky přežití budou nakresleny pro posouzení rozdílů mezi skupinami v době do události. U Coxova modelu bude testována jednorozměrná analýza každého z možných prediktorů výsledku a pouze ty proměnné, které jsou významné při P<0,05, budou zahrnuty do modelu s více proměnnými. K určení nezávislých prediktorů výsledných proměnných bude použita postupná možnost.

Analýza bude provedena pomocí SPSS, verze 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).