Esiti clinici di dapagliflozin nell'insufficienza cardiaca acuta

Contesto e motivazione:

Con il crescente interesse nello studio della farmacodinamica degli inibitori SGLT-2, sono stati definiti diversi meccanismi cardioprotettivi oltre al loro effetto diuretico. Questi includevano l'effetto antinfiammatorio e l'attenuazione dello stress ossidativo nelle cellule miocardiche, il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone tramite l'attivazione dei recettori AT-2, l'inibizione dello scambiatore Na+-H+ all'interno delle cellule miocardiche, il miglioramento della metabolomica cardiaca fornendo più chetoni e la riduzione del peso attraverso abbassando la secrezione di insulina.

Questi risultati hanno invitato ulteriori ricerche per valutare il loro beneficio nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) indipendentemente dallo stato di diabete mellito (DM). Due ampi studi (DAPA-HF e EMPEROR-Reduced) hanno mostrato un beneficio consistente sulla mortalità per gli inibitori SGLT-2 nei pazienti con HFrEF in assenza di DM.

Avendo un ampio margine di sicurezza e un basso rischio di complicanze, l’uso degli inibitori SGLT-2 è stato recentemente esteso oltre l’ambito della malattia cardiovascolare per includere pazienti con malattia renale cronica dopo che il loro ruolo protettivo renale è stato convalidato negli studi CREDENCE e DAPA-CKD con risultati significativamente positivi. minor rischio di albuminuria e progressione della malattia.

Poiché la maggior parte degli studi sopra citati includevano pazienti con scompenso cardiaco cronico stabili con la terapia orale, è diventato urgente studiare l’efficacia e la sicurezza dell’avvio degli inibitori SGLT-2 in pazienti con scompenso cardiaco acuto durante la fase ospedaliera. Recentemente sono stati condotti studi in corso su questo problema, con risultati in sospeso. Tuttavia, i pazienti con scompenso cardiaco de novo secondario a sindrome coronarica acuta sono stati esclusi da questi studi. Inoltre, alcuni di questi studi hanno iniziato la terapia con inibitori SGLT2 solo dopo la stabilizzazione dei pazienti con insufficienza cardiaca acuta in ospedale.

Obiettivi:

Lo scopo di questo studio è valutare gli esiti clinici immediati e a breve termine dell'avvio di Dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata acuta durante il ricovero.

Metodi di studio

• Popolazione dello studio: pazienti ricoverati in ospedale con insufficienza cardiaca acuta, sia de-novo che scompensata acuta o cronica.
• Sede dello studio: Kasr Al-Ainy Medical School, Università del Cairo.
• Luogo di reclutamento: Kasr Al-Ainy Medical School, Aswan Heart Center.
• Metodologia in dettaglio:

A-Anamnesi medica completa comprendente:

Età, sesso, insorgenza e durata della mancanza di respiro e classe funzionale NYHA. L'anamnesi passata di DM, HTN, CAD, VHD, HF, ictus, altre comorbilità e stato di fumatore sarà ottenuta in tutti i partecipanti.

B-Esame clinico completo comprendente:

Valutazione del peso corporeo, dell'altezza e calcolo del BMI e della BSA. Segni vitali compresa la misurazione della pressione arteriosa mediante tecnica standard, valutazione del polso, della frequenza respiratoria e della temperatura. Esame di tutti i sistemi del corpo.

C- Campione di sangue e analisi chimiche:

Verranno eseguiti esami del sangue a tutti i partecipanti. L'analisi di laboratorio includerà emocromo, test di funzionalità epatica e renale, elettroliti, HBA1C e profilo lipidico. Il GFR stimato verrà calcolato utilizzando l'equazione CKD-EPI.

D-Siero NT-proBNP:

Al momento del ricovero e il giorno 4.

E- Elettrocardiografia (ECG):

Verrà eseguito un ECG a 12 derivazioni per tutti i partecipanti. Verranno registrati i dati inclusi ritmo, modifiche ST-T, larghezza QRS e qualsiasi forma di disturbo della conduzione.

F- Ecocardiografia transtoracica convenzionale (TTE):

Il TTE verrà effettuato per tutti i pazienti al momento del ricovero:

• Misurare i diametri telesistolico e telediastolico del ventricolo sinistro.
• Misurare la funzione sistolica del ventricolo sinistro mediante M-mode e il metodo Biplane Simpson.
• Misurare la funzione diastolica del ventricolo sinistro, il rapporto E/A ed E/e'
• Calcolare l'indice del volume LA.
• Calcolare l'indice di massa VS.
• Valutare le valvole cardiache (valvole mitrale, aortica e tricuspide).
• Stima della pressione arteriosa polmonare sistolica.
• Misurare le dimensioni e la funzione del camper.
• Misurare l'area RA.

G. Ecocardiografia con tracciamento 2D-Speckle:

• Misurare la deformazione longitudinale globale del VS (GLS).

H. Randomizzazione:

• I pazienti saranno randomizzati con un rapporto di 1:1 entro 24 ore dal ricovero per ricevere Dapagliflozin 10 mg/giorno rispetto allo standard di cura (utilizzando la randomizzazione online https://en.calc-site.com/randoms/grouping). Il trattamento proseguirà per 1 mese dopo la dimissione.
• Il trattamento randomizzato verrà sospeso in caso di ipotensione (SBP <90 mmHg), sviluppo di ipoglicemia < 80 mg/dl, acidosi metabolica o calo >50% dell'eGFR per 2 misure consecutive.
• Il trattamento randomizzato verrà ripreso dopo la risoluzione delle condizioni precedentemente menzionate.

I. Corso ospedaliero:

• Segni vitali giornalieri e valutazione dello stato dei liquidi.
• Bilancio idrico giornaliero.
• Variazione del peso corporeo dopo 4 giorni dal ricovero ospedaliero o meno se dimessi prima.
• Risposta ai diuretici definita come variazione di peso per 40 mg di furosemide e.v. o dose equivalente.
• Urea giornaliera, creatinina ed eGFR.
• Monitoraggio della glicemia.

J. Visite di follow-up:

I pazienti verranno seguiti in ambulatorio a 1 mese dalla dimissione, con i seguenti dati da ottenere:

1. Classe NYHA e comparsa di eventuali sintomi cardiaci.
2. Necessità e motivo della ri-ospedalizzazione.
3. Storia di disuria o secrezione genitale.
4. Assunzione e compliance dei farmaci.
5. Esame clinico comprendente segni vitali, peso corporeo e segni di scompenso cardiaco sinistro o destro.
6. Urea, creatinina ed eGFR.
7. Elettroliti inclusi Na e K.
8. HbA1C.

K. Siero di follow-up NT-proBNP:

• A 1 mese dalla dimissione.
• I dati verranno confrontati con i valori di base.

In caso di mortalità, verranno raccolti dati sulla data e la causa della mortalità e su eventuali eventi clinici segnalati prima della mortalità.

• Potenziali rischi:

  1. Lieve dolore durante il prelievo del campione di sangue.
  2. Bassa incidenza di effetti collaterali con Dapagliflozin, tra cui infezioni del tratto urinario, ipotensione e in rari casi ipoglicemia o acidosi metabolica.
• Riservatezza dei dati:

I dati saranno presentati e utilizzati senza alcuna inferenza al nome o ai dati personali dei pazienti. Tutte le cartelle cliniche dei pazienti saranno gestite in conformità ai protocolli di riservatezza ospedalieri e nazionali.

- Misura di prova :

Sulla base dei risultati menzionati in uno studio simile pubblicato in precedenza, in cui la frequenza dell’endpoint composito di peggioramento dello scompenso cardiaco, riospedalizzazione per scompenso cardiaco o morte a 60 giorni era del 10% nel gruppo Empagliflozin rispetto al 33% nel gruppo placebo, con una potenza dello studio di 80% e un livello di significatività del 5% e utilizzando un calcolatore della dimensione del campione online (http://statulator.com/SampleSize/ss2P.html), la dimensione stimata del campione è di 55 pazienti per gruppo.

- Analisi statistica

Le statistiche descrittive saranno riassunte come media ± DS per variabili continue normalmente distribuite o altrimenti come mediana e dal 25° al 75° percentile. Le variabili categoriali saranno descritte da frequenze e percentuali. Le differenze nei campioni appaiati verranno testate utilizzando il test dei ranghi con segno di Wilcoxon o il test t di Student per appaiati. Le variabili categoriali verranno confrontate utilizzando il chi-quadrato o il test esatto di Fisher. La significatività statistica è definita a un livello di α ≤ 0,05.

Verranno disegnate curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per valutare le differenze tra i gruppi per il tempo prima di un evento. Per il modello di Cox, verrà testata l'analisi univariata di ciascuno dei possibili predittori del risultato e solo le variabili significative con P <0,05 saranno incluse in un modello multivariabile. Verrà utilizzata un'opzione graduale per determinare i predittori indipendenti delle variabili di risultato.

L'analisi verrà eseguita con SPSS, Versione 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).