Resultados clínicos da dapagliflozina na insuficiência cardíaca aguda

Antecedentes e Justificativa:

Com o crescente interesse no estudo da farmacodinâmica dos inibidores do SGLT-2, vários mecanismos cardioprotetores foram definidos além do seu efeito diurético. Esses incluíram efeito antiinflamatório e atenuação do estresse oxidativo nas células miocárdicas, bloqueio do sistema renina-angiotensina aldosterona por meio da ativação de receptores AT-2, inibição do trocador Na+-H+ dentro das células miocárdicas, melhora da metabolômica cardíaca por meio do fornecimento de mais cetonas e redução de peso por meio de diminuindo a secreção de insulina.

Essas descobertas convidaram mais pesquisas para avaliar seu benefício em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), independentemente do status de diabetes mellitus (DM). Dois grandes ensaios (DAPA-HF e EMPEROR-Reduced) demonstraram um benefício consistente de mortalidade para inibidores de SGLT-2 em pacientes com ICFEr na ausência de DM.

Tendo uma ampla margem de segurança e baixo risco de complicações, o uso de inibidores do SGLT-2 foi recentemente estendido para além do âmbito da doença cardiovascular para incluir pacientes com doença renal crónica após o seu papel protector renal ter sido validado nos ensaios CREDENCE e DAPA-CKD com resultados significativos. menor risco de albuminúria e progressão da doença.

Como a maioria dos estudos mencionados incluiu pacientes com IC crônica estáveis ​​com terapia oral, tornou-se urgente estudar a eficácia e segurança do início de inibidores do SGLT-2 em pacientes com IC aguda durante a fase hospitalar. Ensaios em curso têm investigado esta questão recentemente, com resultados pendentes. No entanto, pacientes com ICA de novo secundária à síndrome coronariana aguda foram excluídos desses estudos. Além disso, alguns desses estudos iniciaram inibidores de SGLT2 somente após a estabilização de pacientes com insuficiência cardíaca aguda no hospital.

Objetivos.

O objetivo deste estudo é avaliar os resultados clínicos imediatos e de curto prazo do início da Dapagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca aguda descompensada durante a hospitalização.

Métodos de estudo

• População do estudo: Pacientes internados no hospital com insuficiência cardíaca aguda, seja de novo ou aguda descompensada além de crônica.
• Local de estudo: Escola de Medicina Kasr Al-Ainy, Universidade do Cairo.
• Local de recrutamento: Escola Médica Kasr Al-Ainy, Aswan Heart Center.
• Metodologia em detalhes:

A-Histórico médico completo, incluindo:

Idade, sexo, início e duração da falta de ar e classe funcional da NYHA. História pregressa de DM, hipertensão, DAC, VHD, IC, acidente vascular cerebral, outras comorbidades e tabagismo serão obtidos em todos os participantes.

B-Exame clínico completo incluindo:

Avaliação do peso corporal, altura e cálculo do IMC e ASC. Sinais vitais, incluindo medição da pressão arterial usando técnica padrão, avaliação do pulso, frequência respiratória e temperatura. Exame de todos os sistemas do corpo.

C- Amostra de sangue e química:

Exames de sangue serão feitos em todos os participantes. A avaliação laboratorial incluirá hemograma completo, testes de função hepática e renal, eletrólitos, HBA1C e perfil lipídico. A TFG estimada será calculada usando a equação CKD-EPI.

D- NT-proBNP sérico:

Na admissão e no dia 4.

E- Eletrocardiografia (ECG):

O ECG de 12 derivações será feito para todos os participantes. Os dados serão registrados incluindo ritmo, alterações ST-T, largura do QRS e qualquer forma de distúrbio de condução.

F- Ecocardiografia transtorácica convencional (ETT):

O ETT será realizado para todos os pacientes na admissão:

• Meça os diâmetros sistólico e diastólico final do VE.
• Medir a função sistólica do VE pelo modo M e pelo método Biplane Simpson.
• Medir a função diastólica do VE, relação E/A e E/e'
• Calcule o índice de volume do AE.
• Calcule o índice de massa do VE.
• Avaliar válvulas cardíacas (valvas mitral, aórtica e tricúspide).
• Estimar a pressão sistólica da artéria pulmonar.
• Meça as dimensões e função do RV.
• Meça a área RA.

G. Ecocardiografia com rastreamento 2D-Speckle:

• Medir a deformação longitudinal global do VE (GLS).

H. Randomização:

• Os pacientes serão randomizados na proporção de 1:1 dentro de 24 horas após a admissão para receber Dapagliflozina 10 mg/dia versus tratamento padrão (usando randomização online https://en.calc-site.com/randoms/grouping). O tratamento continuará por 1 mês após a alta.
• O tratamento randomizado será suspenso em caso de hipotensão (PAS <90 mmHg), desenvolvimento de hipoglicemia <80 mg/dl, acidose metabólica ou queda> 50% na TFGe por 2 medidas consecutivas.
• O tratamento randomizado será retomado após resolução das condições mencionadas anteriormente.

I. Curso hospitalar:

• Sinais vitais diários e avaliação do estado de fluidos.
• Balanço hídrico diário.
• Alteração do peso corporal após 4 dias da internação hospitalar ou menos se tiver alta antes.
• Resposta aos diuréticos definida como alteração de peso por 40 mg de furosemida IV ou dose equivalente.
• Uréia diária, creatinina e TFGe.
• Monitoramento de açúcar no sangue.

J. Visitas de acompanhamento:

Os pacientes serão acompanhados ambulatorialmente 1 mês após a alta, sendo obtidos os seguintes dados:

1. Classe NYHA e ocorrência de quaisquer sintomas cardíacos.
2. Necessidade e motivo da reinternação.
3. História de disúria ou corrimento genital.
4. Ingestão e adesão à medicação.
5. Exame clínico incluindo sinais vitais, peso corporal e sinais de IC esquerda ou direita.
6. Uréia, creatinina e TFGe.
7. Eletrólitos incluindo Na e K.
8. HbA1C.

K. Soro de acompanhamento NT-proBNP:

• 1 mês após a alta.
• Os dados serão comparados aos valores da linha de base.

Em caso de mortalidade, serão coletados dados sobre a data e causa da mortalidade, e quaisquer eventos clínicos relatados antes da mortalidade.

• Riscos potenciais:

  1. Dor leve durante a coleta de amostra de sangue.
  2. Baixa incidência de ocorrência de efeitos colaterais da Dapagliflozina, incluindo infecção do trato urinário, hipotensão e, em casos raros, hipoglicemia ou acidose metabólica.
• Confidencialidade dos dados:

Os dados serão apresentados e utilizados sem inferência ao nome ou dados pessoais dos pacientes. Todos os registros dos pacientes serão tratados de acordo com os protocolos de confidencialidade hospitalar e nacional.

- Tamanho da amostra:

Com base nos resultados mencionados em um estudo semelhante publicado anteriormente, onde a frequência do endpoint composto de piora da IC, reinternação por IC ou morte em 60 dias foi de 10% no grupo Empagliflozina versus 33% no grupo placebo, com um poder de estudo de 80% e um nível de significância de 5%, e usando uma calculadora de tamanho de amostra on-line (http://statulator.com/SampleSize/ss2P.html), o tamanho estimado da amostra é de 55 pacientes por grupo.

- Análise estatística

As estatísticas descritivas serão resumidas como média ± DP para variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas ou como mediana e percentil 25 a 75. As variáveis ​​categóricas serão descritas por frequências e porcentagens. As diferenças nas amostras pareadas serão testadas usando o teste de postos sinalizados de Wilcoxon ou o teste t de Student pareado. As variáveis ​​​​categóricas serão comparadas pelo teste qui-quadrado ou exato de Fisher. A significância estatística é definida em um nível de α ≤ 0,05.

Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier serão traçadas para avaliar as diferenças entre os grupos quanto ao tempo até um evento. Para o modelo de Cox, será testada a análise univariada de cada um dos possíveis preditores do desfecho, e apenas as variáveis ​​que forem significativas em P<0,05 serão incluídas em um modelo multivariável. Uma opção stepwise será usada para determinar preditores independentes das variáveis ​​de resultado.

A análise será realizada com SPSS, Versão 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).