Fase 1-studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til KN510, KN713

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige og kvinnelige voksne i alderen 19-75 år
2. Ikke-opererbare avanserte eller metastatiske solide svulster som er bekreftet som progressiv sykdom (PD) etter behandlingsstandarden som for øyeblikket er kjent for å ha kliniske fordeler, eller som det ikke eksisterer noen tilgjengelige standardbehandlinger for på grunn av intoleranse, manglende valgbarhet, avvisning, etc.
3. Minst én målbar lesjon per RECIST ver1.1
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0-1
5. Forventet levealder på minst 12 uker

6. Bekreftet tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon i henhold til følgende kriterier (laboratorietester kan gjentas én gang i løpet av screeningsperioden):

   A. Hematologisk funksjon

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Blodplateantall ≥100 000/μL

   B. Nyrefunksjon: Kreatininclearance (CrCl*) >60 ml/min

   *Cockcroft-Gault-ligningen

   C. Leverfunksjon

   • Aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 × ULN (AST/ALT ≤5 × ULN, hvis levermetastase er bekreftet)
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (med unntak av bekreftet Gilberts syndrom)

   D. Koagulasjonsfunksjon: Protrombintid internasjonalt normalisert forhold (PT INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

7. Frivillig skriftlig samtykke til å delta i denne studien

Ekskluderingskriterier:

1. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller hjelpestoffene i KN510 eller KN713

2. Enhver av følgende medisinske (kirurgiske) historie eller komorbiditeter ved screeningbesøket:

   A. Større kirurgi som krever generell anestesi eller et respiratorisk hjelpeapparat innen 4 uker før screening (innen 2 uker for videoassistert torakoskopisk kirurgi [VATS] eller åpen og lukket [ONC] kirurgi)

   B. Klinisk signifikant arytmi, akutt hjerteinfarkt, ustabil angina eller NYHA grad Ⅲ eller Ⅳ hjertesvikt innen 24 uker før screening

   C. Pulmonal trombose, dyp venetrombose eller bronkial astma, obstruktiv lungesykdom eller annen livstruende alvorlig lungesykdom (f.eks. akutt respiratorisk distress syndrome, lungesvikt) anses ikke å være kvalifisert for deltakelse i studien innen 24 uker før screening

   D. Aktive infeksjonstilstander av grad 3 eller høyere som krever systemiske antibiotika, antivirale midler, etc. innen 2 uker før screening

   E. Klinisk signifikant symptomatisk eller ukontrollert sentralnervesystem eller hjernemetastaser ved screening (bortsett fra pasienter som har avbrutt systemisk kortikosteroidbehandling minst 4 uker før baseline og har vært stabile i minst 4 uker)

   F. Hematologisk malignitet inkludert lymfom ved screening

   G. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [SBP]/diastolisk blodtrykk [DBP] ≥160/100 mmHg) ved screening

   H. Parkinsons sykdom, parkinsonsymptomer, skjelvinger, restless leg syndrome og andre relaterte bevegelsesforstyrrelser ved screening

   I. Aktiv hepatitt B* eller C† ved screening

   * Definert som HBsAg-positiv ved screening; pasienter på stabilt antiviralt regime kan delta

   † Definert som HCV Ab-positiv ved screening; pasienter som tester negativt for HCV RNA kan delta

   J. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

   K. Vanskeligheter (f.eks. problemer med å svelge) ved oral administrering av KN510 og KN713 eller sykdom (cøliaki, Crohns sykdom eller tarmreseksjon som er klinisk signifikant eller påvirker absorpsjonen) som påvirker absorpsjonen ved screening

   L. Anamnese eller mistenkte symptomer på gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) som magesår, duodenalsår og refluksøsofagitt ved screening

   M. Historie om autoimmune sykdommer ved screening

   N. Anses ikke kvalifisert for studien for å ha en komorbiditet som er ukontrollert eller krever behandling

3. Tidligere behandling med noen av følgende medisiner innen 2 uker før screening

   A. Protonpumpehemmere (PPIer) andre enn IP

   B. Sterke CYP2C19-induktorer: Rifampicin, Apalutamid, Rifamycin, Rifaximin, Rifapentin

   C. Sterke CYP2C19-hemmere: Fluvoxamin, Tiklopidin, Kloramfenikol, Delavirdin, Gemfibrozil, Stiripentol, Fluoksetin, Imipramin, Klomipramin, Lansoprazol, Isoniazid, Zafirlukast, Tiokonazol, Mikonazol

   D. CYP2C19-substrater: Clopidogrel, Citalopram, Cilostazol, Phenytoin, Diazepam

   E. Vitamin K-antagonister: Warfarin, Dicoumarol, Phenindione, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl biscoumacetate, Fluindione, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol

   F. Antiretrovirale midler: Rilpivirinholdige produkter, Atazanavir, Nelfinavir, Saquinavir

   G. Høydose Metotreksat (≥1000 mg/m2)

   H. Digoxin

   I. Cefditoren, Cefuroxime

   J. Levoketoconazole

   K. Johannesurt

   L. Bromopride, Metoklopramid

   M. Andre kreftbehandlinger (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, målrettet terapi, hormonbehandling osv. bortsett fra IP) som kan påvirke effektresultatene under studien (Imidlertid lokal strålebehandling for å lindre ostalgi, bronkial obstruksjon, hudlesjon osv. er tillatt. Den totale bestrålingsdosen må være innenfor det stedsspesifikke referanseområdet for palliativ terapi, og bestrålingssteder må ekskluderes fra tumorvurderingen.)

   N. Krever fortsatt behandling med systemiske kortikosteroider i en dose av prednison >10 mg/dag eller tilsvarende (med unntak av lokal bruk som intraartikulær, intranasal, intraokulær og inhalasjonsadministrasjon og midlertidig bruk for behandling og forebygging av allergiske reaksjoner mot et kontrastmiddel eller bivirkninger [f.eks. oppkast])

4. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner i fertil alder og menn som ikke er villige til å forbli avholdende eller bruke adekvate prevensjonsmetoder* under studien og i 3 måneder etter IP-administrering

   * Adekvate prevensjonsmetoder:

   • Hormonelle prevensjonsmidler
   • Plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint system
   • Kirurgisk sterilisering (vasektomi, tubal ligering, etc.)
5. Mottatt/brukt et annet undersøkelsesmiddel/enhet innen 4 uker (eller 5 halveringstider) før screening
6. Utelukkelse eller manglende evne til å delta i studien etter etterforskerens vurdering