Fase 1-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van KN510, KN713 te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke en vrouwelijke volwassenen in de leeftijd van 19-75 jaar
2. Niet-reseceerbare, gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die zijn bevestigd als progressieve ziekte (PD) volgens de zorgstandaard waarvan momenteel bekend is dat deze klinische voordelen heeft, of waarvoor momenteel geen standaardtherapieën bestaan ​​vanwege intolerantie, niet-geschiktheid, afstoting, enz.
3. Ten minste één meetbare laesie per RECIST ver1.1
4. De prestatiestatus (PS) van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0-1
5. Levensverwachting van minimaal 12 weken

6. Bevestigde adequate hematologische, nier- en leverfuncties volgens de volgende criteria (laboratoriumtests kunnen tijdens de screeningperiode één keer worden herhaald):

   A. Hematologische functie

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/μl
   • Hemoglobine ≥9 g/dl
   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/μl

   B. Nierfunctie: Creatinineklaring (CrCl*) >60 ml/min

   * Cockcroft-Gault-vergelijking

   C. Leverfunctie

   • Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤3,0 × ULN
   • Alanineaminotransferase (ALAT) ≤3,0 x ULN (ASAT/ALAT ≤5 x ULN, als levermetastasen zijn bevestigd)
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (met uitzondering van bevestigd Gilbert-syndroom)

   D. Stollingsfunctie: Protrombinetijd internationaal genormaliseerde ratio (PT INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

7. Vrijwillige schriftelijke toestemming voor deelname aan dit onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of hulpstoffen van KN510 of KN713

2. Een van de volgende medische (chirurgische) voorgeschiedenis of comorbiditeiten tijdens het screeningsbezoek:

   A. Grote operatie waarvoor algemene anesthesie of een ademhalingshulpmiddel nodig is binnen 4 weken voorafgaand aan de screening (binnen 2 weken voor video-geassisteerde thoracoscopische chirurgie [VATS] of open-en-gesloten [ONC] chirurgie)

   B. Klinisch significante aritmie, acuut myocardinfarct, instabiele angina, of hartfalen van NYHA-graad Ⅲ of Ⅳ binnen 24 weken voorafgaand aan de screening

   C. Pulmonale trombose, diepe veneuze trombose of bronchiale astma, obstructieve longziekte of een andere levensbedreigende ernstige longaandoening (bijv. acuut ademhalingsnoodsyndroom, longfalen) die binnen 24 weken voorafgaand aan de screening niet in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek

   D. Actieve infectieziekten van graad 3 of hoger waarvoor systemische antibiotica, antivirale middelen enz. nodig zijn binnen 2 weken voorafgaand aan de screening

   E. Klinisch significant symptomatische of ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel of de hersenen bij screening (behalve voor patiënten die de behandeling met systemische corticosteroïden ten minste 4 weken vóór de uitgangssituatie hebben gestaakt en die gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn geweest)

   F. Hematologische maligniteit inclusief lymfoom bij screening

   G. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [SBP]/diastolische bloeddruk [DBP] ≥160/100 mmHg) bij screening

   H. Ziekte van Parkinson, Parkinson-symptomen, tremoren, rustelozebenensyndroom en andere gerelateerde bewegingsstoornissen bij screening

   I. Actieve hepatitis B* of C† bij screening

   * Gedefinieerd als HBsAg-positief bij screening; patiënten met een stabiel antiviraal regime kunnen deelnemen

   † Gedefinieerd als HCV Ab-positief bij screening; Patiënten die negatief testen op HCV-RNA kunnen deelnemen

   J. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

   K. Moeilijkheden (bijvoorbeeld slikproblemen) bij orale toediening van KN510 en KN713 of ziekte (coeliakie, ziekte van Crohn of darmresectie die klinisch significant is of de absorptie beïnvloedt) die de absorptie bij screening beïnvloedt

   L. Voorgeschiedenis of vermoedelijke symptomen van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD), zoals maagzweren, zweren aan de twaalfvingerige darm en refluxoesofagitis bij screening

   M. Geschiedenis van auto-immuunziekten bij screening

   N. Wordt niet geschikt geacht voor het onderzoek vanwege een comorbiditeit die niet onder controle is of behandeling vereist

3. Voorafgaande behandeling met een van de volgende medicijnen binnen 2 weken voorafgaand aan de screening

   A. Andere protonpompremmers (PPI's) dan het IP

   B. Sterke CYP2C19-inductoren: Rifampicine, Apalutamide, Rifamycine, Rifaximin, Rifapentine

   C. Sterke CYP2C19-remmers: Fluvoxamine, Ticlopidine, Chlooramfenicol, Delavirdine, Gemfibrozil, Stiripentol, Fluoxetine, Imipramine, Clomipramine, Lansoprazol, Isoniazide, Zafirlukast, Tioconazol, Miconazol

   D. CYP2C19-substraten: Clopidogrel, Citalopram, Cilostazol, Fenytoïne, Diazepam

   E. Vitamine K-antagonisten: warfarine, dicoumarol, fenindion, fenprocoumon, acenocoumarol, ethylbiscoumacetaat, fluindion, clorindion, difenadion, tioclomarol

   F. Antiretrovirale middelen: producten die rilpivirine bevatten, atazanavir, nelfinavir, saquinavir

   G. Hoge dosis Methotrexaat (≥1000 mg/m2)

   H. Digoxine

   I. Cefditoren, Cefuroxim

   J. Levoketoconazol

   K. Sint-Janskruid

   L. Bromopride, Metoclopramide

   M. Andere antikankertherapieën (chemotherapie, radiotherapie, immuuntherapie, gerichte therapie, hormoontherapie, enz. anders dan de IP) die de werkzaamheidsresultaten tijdens het onderzoek zouden kunnen beïnvloeden (lokale radiotherapie om ostalgie, bronchiale obstructie, huidlaesie te verlichten , enz. zijn toegestaan. De totale bestralingsdosis moet binnen het plaatsspecifieke referentiebereik voor palliatieve therapie liggen, en bestralingsplaatsen moeten worden uitgesloten van de tumorbeoordeling.)

   N. Voortzetting van de behandeling met systemische corticosteroïden in een dosis prednison >10 mg/dag of equivalent (met uitzondering van lokaal gebruik zoals intra-articulaire, intranasale, intraoculaire en inhalatietoediening en tijdelijk gebruik voor de behandeling en preventie van allergische reacties op een contrastmiddel of bijwerkingen (bijvoorbeeld braken))

4. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die niet bereid zijn zich te onthouden of adequate anticonceptiemethoden te gebruiken* tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na IP-toediening

   * Adequate anticonceptiemethoden:

   • Hormonale anticonceptiva
   • Plaatsing van een spiraaltje of spiraaltje
   • Chirurgische sterilisatie (vasectomie, afbinden van de eileiders, enz.)
5. Een ander onderzoeksmiddel/apparaat ontvangen/gebruikt binnen 4 weken (of 5 halfwaardetijden) voorafgaand aan de screening
6. Naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komen of niet in staat zijn om aan het onderzoek deel te nemen