Badanie fazy 1 oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę KN510, KN713

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku 19–75 lat
2. Nieoperacyjne zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, które zostały potwierdzone jako choroba postępująca (PD) po zastosowaniu standardowego leczenia, o którym wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne, lub w przypadku których nie istnieją obecnie dostępne standardowe terapie ze względu na nietolerancję, niekwalifikowalność, odrzucenie itp.
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST wersja 1.1
4. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni

6. Potwierdzona prawidłowa czynność hematologiczna, nerek i wątroby według następujących kryteriów (badania laboratoryjne można powtórzyć raz w okresie przesiewowym):

   A. Funkcja hematologiczna

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µl
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/μL

   B. Czynność nerek: Klirens kreatyniny (CrCl*) >60 ml/min

   *Równanie Cockcrofta-Gaulta

   C. Funkcja wątroby

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 × GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3,0 × GGN (AST/ALT ≤5 × GGN, jeśli potwierdzono przerzuty do wątroby)
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (z wyjątkiem potwierdzonego zespołu Gilberta)

   D. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (PT INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

7. Dobrowolna pisemna zgoda na udział w badaniu

Kryteria wyłączenia:

1. Nadwrażliwość na substancję czynną lub substancje pomocnicze KN510 lub KN713

2. Dowolna z poniższych historii medycznej (chirurgicznej) lub chorób współistniejących podczas wizyty przesiewowej:

   A. Poważny zabieg chirurgiczny wymagający znieczulenia ogólnego lub urządzenia wspomagającego oddychanie w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym (w ciągu 2 tygodni w przypadku chirurgii torakoskopowej wspomaganej wideo [VATS] lub operacji metodą otwartą i zamkniętą [ONC])

   B. Klinicznie istotna arytmia, ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca Ⅲ lub Ⅳ stopnia NYHA w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym

   C. Zakrzepica płuc, zakrzepica żył głębokich lub astma oskrzelowa, obturacyjna choroba płuc lub inna zagrażająca życiu ciężka choroba płuc (np. zespół ostrej niewydolności oddechowej, niewydolność płuc) uznane za niekwalifikujące się do udziału w badaniu w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym

   D. Aktywne stany zakaźne stopnia 3 lub wyższego, które wymagają ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych itp. w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym

   E. Klinicznie istotne lub niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub mózgu w badaniu przesiewowym (z wyjątkiem pacjentów, którzy przerwali leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi co najmniej 4 tygodnie przed wartością wyjściową i ich stan był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie)

   F. Nowotwory hematologiczne, w tym chłoniak, podczas badań przesiewowych

   G. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi [SBP]/rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] ≥160/100 mmHg) w badaniu przesiewowym

   H. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenie, zespół niespokojnych nóg i inne powiązane zaburzenia ruchowe podczas badania przesiewowego

   I. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B* lub C† podczas badania przesiewowego

   * Zdefiniowany jako pozytywny wynik testu HBsAg podczas badania przesiewowego; w badaniu mogą brać udział pacjenci otrzymujący stabilny schemat leczenia przeciwwirusowego

   † Zdefiniowany jako pozytywny wynik HCV Ab podczas badania przesiewowego; mogą brać udział pacjenci, którzy uzyskali ujemny wynik testu na obecność RNA HCV

   J. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

   K. Trudności (np. problemy z połykaniem) podczas doustnego podawania KN510 i KN713 lub choroba (celiakia, choroba Leśniowskiego-Crohna lub resekcja jelita, która jest klinicznie istotna lub wpływa na wchłanianie), która wpływa na wchłanianie podczas badania przesiewowego

   L. Historia lub podejrzenie choroby refluksowej przełyku (GERD), takiej jak wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy i refluksowe zapalenie przełyku podczas badania przesiewowego

   M. Historia chorób autoimmunologicznych w badaniu przesiewowym

   N. Uznany za niekwalifikującego się do badania z powodu chorób współistniejących, które są niekontrolowane lub wymagają leczenia

3. Wcześniejsze leczenie którymkolwiek z poniższych leków w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym

   A. Inhibitory pompy protonowej (PPI) inne niż IP

   B. Silne induktory CYP2C19: Ryfampicyna, Apalutamid, Ryfamycyna, Ryfaksymina, Ryfapentyna

   C. Silne inhibitory CYP2C19: Fluwoksamina, Tiklopidyna, Chloramfenikol, Delawirdyna, Gemfibrozil, Stiripentol, Fluoksetyna, Imipramina, Klomipramina, Lansoprazol, Izoniazyd, Zafirlukast, Tiokonazol, Mikonazol

   D. Substraty CYP2C19: Klopidogrel, Citalopram, Cilostazol, Fenytoina, Diazepam

   E. Antagoniści witaminy K: Warfaryna, Dikumarol, Fenindion, Fenprokumon, Acenokumarol, Biskuumacet etylu, Fluindion, Klorindion, Difenadion, Tioklomarol

   F. Leki przeciwretrowirusowe: produkty zawierające rylpiwirynę, atazanawir, nelfinawir, sakwinawir

   G. Wysoka dawka metotreksatu (≥1000 mg/m2)

   H. Digoksyna

   I. Cefditoren, Cefuroksym

   J. Lewoketokonazol

   K. Dziurawiec

   L. Bromopryd, Metoklopramid

   M. Inne terapie przeciwnowotworowe (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia celowana, terapia hormonalna itp. inne niż IP), które mogą mieć wpływ na wyniki skuteczności podczas badania (Jednakże miejscowa radioterapia w celu złagodzenia ostalgii, niedrożności oskrzeli, zmian skórnych itp. są dozwolone. Całkowita dawka napromieniania musi mieścić się w zakresie referencyjnym dla danego miejsca dla terapii paliatywnej, a miejsca napromieniania muszą być wyłączone z oceny guza.)

   N. Wymagające dalszego leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym w dawce prednizonu > 10 mg/dobę lub równoważnej (z wyjątkiem stosowania miejscowego, takiego jak podawanie dostawowe, donosowe, wewnątrzgałkowe i wziewne oraz tymczasowego stosowania w leczeniu i zapobieganiu reakcjom alergicznym na środek kontrastowy lub działania niepożądane [np. wymioty])

4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, którzy nie chcą zachować abstynencji lub stosować odpowiednich metod antykoncepcji* w trakcie badania i przez 3 miesiące po podaniu IP

   * Odpowiednie metody antykoncepcji:

   • Hormonalne środki antykoncepcyjne
   • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego
   • Sterylizacja chirurgiczna (wazektomia, podwiązanie jajowodów itp.)
5. Otrzymano/użyto innego badanego środka/wyrobu w ciągu 4 tygodni (lub 5 okresów półtrwania) przed badaniem przesiewowym
6. Niekwalifikowalność lub niemożność wzięcia udziału w badaniu w ocenie badacza