Studie fáze 1 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky KN510, KN713

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí muži a ženy ve věku 19-75 let
2. Neresekabilní pokročilé nebo metastatické solidní nádory, které jsou potvrzeny jako progresivní onemocnění (PD) po standardní péči, o které je v současné době známo, že mají klinický přínos, nebo pro které neexistují v současné době dostupné standardní terapie kvůli intoleranci, nezpůsobilosti, odmítnutí atd.
3. Alespoň jedna měřitelná léze na RECIST ver1.1
4. Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1
5. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů

6. Potvrzené adekvátní hematologické, renální a jaterní funkce podle následujících kritérií (laboratorní testy lze během screeningového období jednou opakovat):

   A. Hematologická funkce

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/μL
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Počet krevních destiček ≥100 000/μL

   B. Renální funkce: Clearance kreatininu (CrCl*) >60 ml/min

   *Cockcroft-Gaultova rovnice

   C. Funkce jater

   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN (AST/ALT ≤ 5 × ULN, pokud je potvrzena metastáza v játrech)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou potvrzeného Gilbertova syndromu)

   D. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (PT INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

7. Dobrovolný písemný souhlas s účastí na této studii

Kritéria vyloučení:

1. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky KN510 nebo KN713

2. Jakákoli z následujících lékařských (chirurgických) anamnézy nebo komorbidit při screeningové návštěvě:

   A. Velký chirurgický zákrok, který vyžaduje celkovou anestezii nebo přístroj na podporu dýchání do 4 týdnů před screeningem (do 2 týdnů u videoasistované torakoskopické chirurgie [VATS] nebo otevřené a uzavřené [ONC] operace)

   B. Klinicky významná arytmie, akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo srdeční selhání Ⅲ nebo Ⅳ stupně NYHA během 24 týdnů před screeningem

   C. Plicní trombóza, hluboká žilní trombóza nebo bronchiální astma, obstrukční plicní nemoc nebo jiná život ohrožující závažná plicní porucha (např. syndrom akutní respirační tísně, plicní selhání), které se považují za nezpůsobilé k účasti ve studii během 24 týdnů před screeningem

   D. Aktivní infekční stavy 3. nebo vyššího stupně, které vyžadují systémová antibiotika, antivirotika atd. během 2 týdnů před screeningem

   E. Klinicky významně symptomatické nebo nekontrolované metastázy centrálního nervového systému nebo mozku při screeningu (s výjimkou pacientů, kteří ukončili léčbu systémovými kortikosteroidy alespoň 4 týdny před výchozím stavem a byli stabilní po dobu alespoň 4 týdnů)

   F. Hematologická malignita včetně lymfomu při screeningu

   G. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [SBP]/diastolický krevní tlak [DBP] ≥160/100 mmHg) při screeningu

   H. Parkinsonova nemoc, parkinsonské příznaky, třes, syndrom neklidných nohou a další související pohybové poruchy při screeningu

   I. Aktivní hepatitida B* nebo C† při screeningu

   * Definováno jako HBsAg pozitivní při screeningu; se mohou zúčastnit pacienti na stabilním antivirovém režimu

   † Definováno jako HCV Ab pozitivní při screeningu; se mohou zúčastnit pacienti s negativním testem na HCV RNA

   J. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

   K. Obtíže (např. problém s polykáním) při perorálním podávání KN510 a KN713 nebo onemocnění (celiakie, Crohnova choroba nebo střevní resekce, která je klinicky významná nebo má dopad na absorpci), která ovlivňuje absorpci při screeningu

   L. Anamnéza nebo suspektní příznaky gastroezofageální refluxní choroby (GERD), jako je žaludeční vřed, duodenální vřed a refluxní ezofagitida při screeningu

   M. Anamnéza autoimunitních onemocnění při screeningu

   N. Posouzeno jako nezpůsobilé pro studii pro komorbiditu, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje léčbu

3. Předchozí léčba kterýmkoli z následujících léků během 2 týdnů před screeningem

   A. Inhibitory protonové pumpy (PPI) jiné než IP

   B. Silné induktory CYP2C19: Rifampicin, Apalutamid, Rifamycin, Rifaximin, Rifapentin

   C. Silné inhibitory CYP2C19: Fluvoxamin, Ticlopidin, Chloramfenikol, Delavirdin, Gemfibrozil, Stiripentol, Fluoxetin, Imipramin, Clomipramin, Lansoprazol, Isoniazid, Zafirlukast, Tioconazol, Miconazol

   D. Substráty CYP2C19: klopidogrel, citalopram, cilostazol, fenytoin, diazepam

   E. Antagonisté vitaminu K: Warfarin, Dicoumarol, Phenindion, Phenprokumon, Acenokumarol, Ethylbiscoumacetát, Fluindion, Clorindion, Difenadion, Tioclomarol

   F. Antiretrovirotika: přípravky obsahující rilpivirin, atazanavir, nelfinavir, saquinavir

   G. Vysoká dávka methotrexátu (≥1000 mg/m2)

   H. Digoxin

   I. Cefditoren, Cefuroxim

   J. Levoketoconazole

   K. třezalka tečkovaná

   L. Bromoprid, Metoklopramid

   M. Jiné protinádorové terapie (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, cílená terapie, hormonální terapie atd. jiné než IP), které by mohly ovlivnit výsledky účinnosti během studie (Nicméně lokální radioterapie ke zmírnění ostalgie, bronchiální obstrukce, kožní léze atd. jsou povoleny. Celková dávka ozáření musí být v místně specifickém referenčním rozmezí pro paliativní terapii a místa ozařování musí být vyloučena z hodnocení nádoru.)

   N. Vyžadování pokračující léčby systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu >10 mg/den nebo ekvivalentu (s výjimkou topického použití, jako je intraartikulární, intranazální, intraokulární a inhalační podávání a dočasné použití k léčbě a prevenci alergických reakcí na kontrastní látka nebo AE [např. zvracení])

4. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku a muži, kteří nejsou ochotni zůstat abstinovat nebo používat adekvátní metody antikoncepce* během studie a po dobu 3 měsíců po IP aplikaci

   * Vhodné metody antikoncepce:

   • Hormonální antikoncepce
   • Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému
   • Chirurgická sterilizace (vazektomie, podvázání vejcovodů atd.)
5. Během 4 týdnů (nebo 5 poločasů) před screeningem obdržel/použil jinou zkoumanou látku/přístroj
6. Nezpůsobilost nebo neschopnost účastnit se studie podle úsudku zkoušejícího