Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von KN510, KN713

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Erwachsene im Alter von 19–75 Jahren
2. Nicht resezierbare fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren, die nach dem Behandlungsstandard, von dem derzeit bekannt ist, dass er klinische Vorteile bietet, als fortschreitende Erkrankung (PD) bestätigt werden oder für die aufgrund von Unverträglichkeit, Nichtzulassung, Abstoßung usw. derzeit keine Standardtherapien verfügbar sind.
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1
4. Der Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1
5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

6. Bestätigte ausreichende hämatologische, Nieren- und Leberfunktionen gemäß den folgenden Kriterien (Labortests können während des Screening-Zeitraums einmal wiederholt werden):

   A. Hämatologische Funktion

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/μL
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Thrombozytenzahl ≥100.000/μL

   B. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl*) >60 ml/min

   *Cockcroft-Gault-Gleichung

   C. Leberfunktion

   • Aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (AST/ALT ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasierung bestätigt ist)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (mit Ausnahme des bestätigten Gilbert-Syndroms)

   D. Gerinnungsfunktion: Internationales normalisiertes Verhältnis der Prothrombinzeit (PT INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

7. Freiwillige schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie

Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder die Hilfsstoffe von KN510 oder KN713

2. Eine der folgenden medizinischen (chirurgischen) Vorerkrankungen oder Komorbiditäten beim Screening-Besuch:

   A. Größere chirurgische Eingriffe, die eine Vollnarkose oder ein Atemunterstützungsgerät erfordern, innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening (innerhalb von 2 Wochen bei videoassistierter thorakoskopischer Chirurgie [VATS] oder offener und geschlossener Operation [ONC])

   B. Klinisch signifikante Arrhythmie, akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder Herzinsuffizienz NYHA-Grad Ⅲ oder Ⅳ innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening

   C. Lungenthrombose, tiefe Venenthrombose oder Asthma bronchiale, obstruktive Lungenerkrankung oder andere lebensbedrohliche schwere Lungenerkrankung (z. B. akutes Atemnotsyndrom, Lungenversagen), die innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening als nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet gelten

   D. Aktive Infektionszustände 3. Grades oder höher, die systemische Antibiotika, Virostatika usw. innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erfordern

   E. Klinisch signifikant symptomatische oder unkontrollierte Metastasen des Zentralnervensystems oder des Gehirns beim Screening (außer bei Patienten, die die systemische Kortikosteroidbehandlung mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn abgebrochen haben und seit mindestens 4 Wochen stabil sind)

   F. Hämatologische Malignität einschließlich Lymphom beim Screening

   G. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP]/diastolischer Blutdruck [DBP] ≥160/100 mmHg) beim Screening

   H. Parkinson-Krankheit, Parkinson-Symptome, Zittern, Restless-Legs-Syndrom und andere damit verbundene Bewegungsstörungen beim Screening

   I. Aktive Hepatitis B* oder C† beim Screening

   * Beim Screening als HBsAg-positiv definiert; Patienten mit stabiler antiviraler Therapie können teilnehmen

   † Definiert als HCV-Ab-positiv beim Screening; Patienten, deren HCV-RNA-Test negativ ist, können teilnehmen

   J. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

   K. Schwierigkeiten (z. B. Schluckbeschwerden) bei der oralen Verabreichung von KN510 und KN713 oder Krankheit (Zöliakie, Morbus Crohn oder Darmresektion, die klinisch bedeutsam ist oder die Absorption beeinträchtigt), die die Absorption beim Screening beeinträchtigt

   L. Anamnese oder vermutete Symptome einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) wie Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür und Refluxösophagitis beim Screening

   M. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen beim Screening

   N. Gilt als nicht für die Studie geeignet, da eine Komorbidität vorliegt, die nicht kontrolliert wird oder eine Behandlung erfordert

3. Vorherige Behandlung mit einem der folgenden Medikamente innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening

   A. Andere Protonenpumpenhemmer (PPIs) als IP

   B. Starke CYP2C19-Induktoren: Rifampicin, Apalutamid, Rifamycin, Rifaximin, Rifapentin

   C. Starke CYP2C19-Inhibitoren: Fluvoxamin, Ticlopidin, Chloramphenicol, Delavirdin, Gemfibrozil, Stiripentol, Fluoxetin, Imipramin, Clomipramin, Lansoprazol, Isoniazid, Zafirlukast, Tioconazol, Miconazol

   D. CYP2C19-Substrate: Clopidogrel, Citalopram, Cilostazol, Phenytoin, Diazepam

   E. Vitamin-K-Antagonisten: Warfarin, Dicoumarol, Phenindion, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethylbiscoumacetat, Fluindion, Clorindion, Diphenadion, Tioclomarol

   F. Antiretrovirale Medikamente: Rilpivirin-haltige Produkte, Atazanavir, Nelfinavir, Saquinavir

   G. Hochdosiertes Methotrexat (≥1000 mg/m2)

   H. Digoxin

   I. Cefditoren, Cefuroxim

   J. Levoketoconazol

   K. Johanniskraut

   L. Bromoprid, Metoclopramid

   M. Andere Krebstherapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie, Hormontherapie usw. außer IP), die sich auf die Wirksamkeitsergebnisse während der Studie auswirken könnten (jedoch lokale Strahlentherapie zur Linderung von Ostalgie, Bronchialobstruktion, Hautläsion). usw. sind erlaubt. Die Gesamtbestrahlungsdosis muss innerhalb des ortsspezifischen Referenzbereichs für die palliative Therapie liegen und Bestrahlungsorte müssen von der Tumorbeurteilung ausgeschlossen werden.)

   N. Erfordernis einer fortgesetzten Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in einer Prednisondosis > 10 mg/Tag oder einer gleichwertigen Dosis (mit Ausnahme der topischen Anwendung wie intraartikuläre, intranasale, intraokulare und inhalative Verabreichung und der vorübergehenden Anwendung zur Behandlung und Vorbeugung von allergischen Reaktionen). ein Kontrastmittel oder UE [z. B. Erbrechen])

4. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die nicht bereit sind, während der Studie und für 3 Monate nach der IP-Verabreichung abstinent zu bleiben oder angemessene Verhütungsmethoden* anzuwenden

   * Angemessene Verhütungsmethoden:

   • Hormonelle Verhütungsmittel
   • Platzierung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems
   • Chirurgische Sterilisation (Vasektomie, Tubenligatur usw.)
5. Innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten) vor dem Screening ein anderes Prüfpräparat/Gerät erhalten/verwendet haben
6. Unzulässigkeit oder Unfähigkeit zur Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes