Étude de phase 1 pour évaluer l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique du KN510, KN713

Critère d'intégration:

1. Adultes hommes et femmes âgés de 19 à 75 ans
2. Tumeurs solides avancées ou métastatiques non résécables qui sont confirmées comme une maladie évolutive (MP) après la norme de soins actuellement connue pour avoir des avantages cliniques, ou pour lesquelles aucun traitement standard actuellement disponible n'existe en raison d'intolérance, d'inéligibilité, de rejet, etc.
3. Au moins une lésion mesurable selon RECIST ver1.1
4. Statut de performance (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
5. Espérance de vie d'au moins 12 semaines

6. Fonctions hématologiques, rénales et hépatiques adéquates confirmées selon les critères suivants (les tests de laboratoire peuvent être répétés une fois pendant la période de dépistage) :

   A. Fonction hématologique

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/μL
   • Hémoglobine ≥9 g/dL
   • Numération plaquettaire ≥100 000/μL

   B. Fonction rénale : Clairance de la créatinine (ClCr*) >60 mL/min

   *Équation Cockcroft-Gault

   C. Fonction hépatique

   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤3,0 × LSN (AST/ALT ≤5 × LSN, si des métastases hépatiques sont confirmées)
   • Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN (à l'exception du syndrome de Gilbert confirmé)

   D. Fonction de coagulation : rapport international normalisé du temps de prothrombine (PT INR) et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN

7. Consentement écrit volontaire pour participer à cette étude

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients du KN510 ou du KN713

2. L'un des antécédents médicaux (chirurgicaux) ou comorbidités suivants lors de la visite de dépistage :

   A. Chirurgie majeure nécessitant une anesthésie générale ou un appareil d'assistance respiratoire dans les 4 semaines précédant le dépistage (dans les 2 semaines pour la chirurgie thoracoscopique vidéo-assistée [VATS] ou la chirurgie ouverte et fermée [ONC])

   B. Arythmie cliniquement significative, infarctus aigu du myocarde, angor instable ou insuffisance cardiaque de grade NYHA Ⅲ ou Ⅳ dans les 24 semaines précédant le dépistage

   C. Thrombose pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou asthme bronchique, maladie pulmonaire obstructive ou autre trouble pulmonaire grave potentiellement mortel (par exemple, syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance pulmonaire) considéré comme inéligible à la participation à l'étude dans les 24 semaines précédant le dépistage.

   D. Conditions infectieuses actives de grade 3 ou plus nécessitant des antibiotiques systémiques, des antiviraux, etc. dans les 2 semaines précédant le dépistage

   E. Métastases au système nerveux central ou cérébrales cliniquement significativement symptomatiques ou incontrôlées au moment du dépistage (sauf pour les patients qui ont arrêté le traitement par corticostéroïdes systémiques au moins 4 semaines avant le départ et qui sont stables depuis au moins 4 semaines)

   F. Hémopathie maligne, y compris lymphome, lors du dépistage

   G. Hypertension non contrôlée (tension artérielle systolique [TAS]/tension artérielle diastolique [DBP] ≥160/100 mmHg) au moment du dépistage

   H. Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblements, syndrome des jambes sans repos et autres troubles du mouvement associés lors du dépistage

   I. Hépatite B* ou C† active au moment du dépistage

   *Défini comme HBsAg positif lors du dépistage ; les patients sous régime antiviral stable peuvent participer

   † Défini comme étant positif aux Ac VHC au moment du dépistage ; les patients dont le test de dépistage de l'ARN du VHC est négatif peuvent participer

   J. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

   K. Difficulté (par exemple, problème de déglutition) lors de l'administration orale de KN510 et KN713 ou maladie (maladie coeliaque, maladie de Crohn ou résection intestinale cliniquement significative ou ayant un impact sur l'absorption) qui a un impact sur l'absorption lors du dépistage

   L. Antécédents ou symptômes suspectés de reflux gastro-œsophagien (RGO) tels qu'ulcère gastrique, ulcère duodénal et œsophagite par reflux lors du dépistage

   M. Antécédents de maladies auto-immunes au dépistage

   N. Considéré comme inéligible à l'étude en raison d'une comorbidité non contrôlée ou nécessitant un traitement

3. Traitement préalable avec l'un des médicaments suivants dans les 2 semaines précédant le dépistage

   A. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) autres que l'IP

   B. Inducteurs puissants du CYP2C19 : Rifampicine, Apalutamide, Rifamycine, Rifaximine, Rifapentine

   C. Inhibiteurs puissants du CYP2C19 : Fluvoxamine, Ticlopidine, Chloramphénicol, Delavirdine, Gemfibrozil, Stiripentol, Fluoxetine, Imipramine, Clomipramine, Lansoprazole, Isoniazide, Zafirlukast, Tioconazole, Miconazole

   D. Substrats du CYP2C19 : Clopidogrel, Citalopram, Cilostazol, Phénytoïne, Diazépam

   E. Antagonistes de la vitamine K : Warfarine, Dicoumarol, Phenindione, Phenprocoumon, Acénocoumarol, Biscoumacétate d'éthyle, Fluindione, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol

   F. Antirétroviraux : produits contenant de la rilpivirine, Atazanavir, Nelfinavir, Saquinavir

   G. Méthotrexate à haute dose (≥1 000 mg/m2)

   H. Digoxine

   I. Cefditoren, Céfuroxime

   J. Lévokétoconazole

   K. Millepertuis

   L. Bromopride, métoclopramide

   M. Autres thérapies anticancéreuses (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée, hormonothérapie, etc. autres que l'IP) qui pourraient impacter les résultats d'efficacité au cours de l'étude (Cependant, radiothérapie locale pour soulager l'ostalgie, obstruction bronchique, lésion cutanée , etc. sont autorisés. La dose totale d'irradiation doit se situer dans la plage de référence spécifique au site pour le traitement palliatif, et les sites d'irradiation doivent être exclus de l'évaluation de la tumeur.)

   N. Nécessitant la poursuite du traitement par corticostéroïdes systémiques à une dose de prednisone > 10 mg/jour ou équivalent (à l'exception de l'utilisation topique telle que l'administration intra-articulaire, intranasale, intraoculaire et par inhalation et l'utilisation temporaire pour le traitement et la prévention des réactions allergiques à un produit de contraste ou des EI [par ex. vomissements])

4. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes en âge de procréer et hommes qui ne souhaitent pas rester abstinents ou utiliser des méthodes de contraception adéquates* pendant l'étude et pendant 3 mois après l'administration IP

   * Méthodes de contraception adéquates :

   • Contraceptifs hormonaux
   • Mise en place d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin
   • Stérilisation chirurgicale (vasectomie, ligature des trompes, etc.)
5. Reçu/utilisé un autre agent/dispositif expérimental dans les 4 semaines (ou 5 demi-vies) précédant le dépistage
6. Inéligibilité ou incapacité à participer à l'étude selon le jugement de l'investigateur