Исследование фазы 1 по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики KN510, KN713

Критерии включения:

1. Взрослые мужчины и женщины в возрасте 19-75 лет.
2. Неоперабельные распространенные или метастатические солидные опухоли, которые подтверждены как прогрессирующее заболевание (ПД) после стандартного лечения, которое, как известно, в настоящее время имеет клинические преимущества, или для которых в настоящее время не существует доступных стандартных методов лечения из-за непереносимости, непригодности, отторжения и т. д.
3. По крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST версии 1.1.
4. Статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.

6. Подтвержденная адекватная гематологическая, почечная и печеночная функции в соответствии со следующими критериями (лабораторные исследования могут быть повторены один раз в течение периода скрининга):

   А. Гематологическая функция

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл
   • Гемоглобин ≥9 г/дл
   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл

   B. Функция почек: клиренс креатинина (CrCl*) >60 мл/мин.

   *Уравнение Кокрофта-Голта

   С. Функция печени

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 × ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3,0 × ВГН (АСТ/АЛТ ≤5 × ВГН, если подтверждено метастазирование в печень)
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (за исключением подтвержденного синдрома Жильбера)

   D. Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT INR) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

7. Добровольное письменное согласие на участие в этом исследовании

Критерий исключения:

1. Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или вспомогательным веществам KN510 или KN713.

2. Любой из следующих медицинских (хирургических) анамнезов или сопутствующих заболеваний на скрининговом визите:

   A. Крупное хирургическое вмешательство, требующее общей анестезии или использования респираторного вспомогательного устройства в течение 4 недель до скрининга (в течение 2 недель для видеоторакоскопической хирургии [VATS] или открытой и закрытой операции [ONC])

   B. Клинически значимая аритмия, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность Ⅲ или Ⅳ степени по NYHA в течение 24 недель до скрининга.

   C. Легочный тромбоз, тромбоз глубоких вен или бронхиальная астма, обструктивная болезнь легких или другое опасное для жизни тяжелое заболевание легких (например, острый респираторный дистресс-синдром, легочная недостаточность), признанные неприемлемыми для участия в исследовании в течение 24 недель до скрининга.

   D. Активные инфекционные состояния 3 степени или выше, требующие системного применения антибиотиков, противовирусных препаратов и т. д. в течение 2 недель до скрининга.

   E. Клинически значимо симптоматические или неконтролируемые метастазы в центральной нервной системе или головном мозге при скрининге (за исключением пациентов, которые прекратили системное лечение кортикостероидами по крайней мере за 4 недели до исходного уровня и были стабильны в течение как минимум 4 недель)

   F. Гематологические злокачественные новообразования, включая лимфому, при скрининге

   G. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [САД]/диастолическое артериальное давление [ДАД] ≥160/100 мм рт.ст.) при скрининге

   H. Болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром беспокойных ног и другие родственные двигательные расстройства при скрининге

   I. Активный гепатит B* или C† при скрининге

   * При скрининге определяется как HBsAg-положительный; пациенты, находящиеся на стабильном противовирусном режиме, могут участвовать

   † Определено как положительное антитело к ВГС при скрининге; пациенты с отрицательным результатом теста на РНК ВГС могут участвовать

   J. Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

   K. Трудности (например, проблемы с глотанием) при пероральном введении KN510 и KN713 или заболевание (целиакия, болезнь Крона или резекция кишечника, которое является клинически значимым или влияет на всасывание), которое влияет на всасывание при скрининге.

   L. Анамнез или предполагаемые симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), такие как язва желудка, двенадцатиперстной кишки и рефлюкс-эзофагит при скрининге.

   М. Анамнез аутоиммунных заболеваний при скрининге

   N. Признан неприемлемым для участия в исследовании из-за наличия сопутствующего заболевания, которое не контролируется или требует лечения.

3. Предыдущее лечение любым из следующих препаратов в течение 2 недель до скрининга

   А. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), кроме ИП

   B. Сильные индукторы CYP2C19: рифампицин, апалутамид, рифамицин, рифаксимин, рифапентин.

   C. Сильные ингибиторы CYP2C19: флувоксамин, тиклопидин, хлорамфеникол, делавирдин, гемфиброзил, стирипентол, флуоксетин, имипрамин, кломипрамин, лансопразол, изониазид, зафирлукаст, тиоконазол, миконазол.

   D. Субстраты CYP2C19: клопидогрел, циталопрам, цилостазол, фенитоин, диазепам.

   E. Антагонисты витамина К: варфарин, дикумарол, фениндион, фенпрокумон, аценокумарол, этилбискумацетат, флуиндион, хлориндион, дифенадион, тиокломарол.

   F. Антиретровирусные препараты: препараты, содержащие рилпивирин, атазанавир, нелфинавир, саквинавир.

   G. Высокие дозы метотрексата (≥1000 мг/м2)

   Х. Дигоксин

   И. Цефдиторен, Цефуроксим

   Дж. Левокетоконазол

   К. Зверобой

   Л. Бромприд, Метоклопрамид

   M. Другие противораковые методы лечения (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, таргетная терапия, гормональная терапия и т. д., кроме ИП), которые могут повлиять на результаты эффективности во время исследования (однако местная лучевая терапия для облегчения боли в ностальгии, бронхиальной обструкции, поражения кожи и т. д. разрешены. Общая доза облучения должна находиться в пределах референсного диапазона для паллиативной терапии, а участки облучения должны быть исключены из оценки опухоли.)

   N. Необходимость продолжения лечения системными кортикостероидами в дозе преднизолона > 10 мг/день или эквивалентной (за исключением местного применения, такого как внутрисуставное, интраназальное, внутриглазное и ингаляционное введение, а также временного применения для лечения и профилактики аллергических реакций на контрастное вещество или НЯ [например, рвота])

4. Беременные или кормящие женщины, а также женщины детородного возраста и мужчины, которые не желают воздерживаться от употребления наркотиков или использовать адекватные методы контрацепции* во время исследования и в течение 3 месяцев после введения IP.

   * Адекватные методы контрацепции:

   • Гормональные контрацептивы
   • Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы
   • Хирургическая стерилизация (вазэктомия, перевязка маточных труб и т.д.)
5. Получен/использован другой исследуемый агент/устройство в течение 4 недель (или 5 периодов полураспада) до скрининга.
6. Неправомочность или невозможность участия в исследовании по мнению исследователя