Estudio de fase 1 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de KN510, KN713

Criterios de inclusión:

1. Adultos masculinos y femeninos de 19 a 75 años.
2. Tumores sólidos avanzados o metastásicos irresecables que se confirman como enfermedad progresiva (EP) después del estándar de atención que actualmente se sabe que tiene beneficios clínicos, o para los cuales no existen terapias estándar actualmente disponibles debido a intolerancia, no elegibilidad, rechazo, etc.
3. Al menos una lesión medible según RECIST ver1.1
4. El estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) es 0-1
5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

6. Funciones hematológicas, renales y hepáticas adecuadas confirmadas de acuerdo con los siguientes criterios (las pruebas de laboratorio pueden repetirse una vez durante el período de selección):

   A. Función hematológica

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Recuento de plaquetas ≥100.000/μL

   B. Función renal: aclaramiento de creatinina (CrCl*) >60 ml/min

   *Ecuación de Cockcroft-Gault

   C. Función hepática

   • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 × LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × LSN (AST/ALT ≤5 × LSN, si se confirma metástasis hepática)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (con excepción del síndrome de Gilbert confirmado)

   D. Función de coagulación: índice internacional normalizado del tiempo de protrombina (PT INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN

7. Consentimiento voluntario por escrito para participar en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad al ingrediente activo o excipientes de KN510 o KN713.

2. Cualquiera de los siguientes antecedentes médicos (quirúrgicos) o comorbilidades en la visita de selección:

   A. Cirugía mayor que requiere anestesia general o un dispositivo de asistencia respiratoria dentro de las 4 semanas previas a la evaluación (dentro de las 2 semanas para cirugía toracoscópica videoasistida [VATS] o cirugía abierta y cerrada [ONC])

   B. Arritmia clínicamente significativa, infarto agudo de miocardio, angina inestable o insuficiencia cardíaca de grado Ⅲ o Ⅳ de la NYHA dentro de las 24 semanas previas a la evaluación

   C. Trombosis pulmonar, trombosis venosa profunda o asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva u otro trastorno pulmonar grave que ponga en peligro la vida (p. ej., síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia pulmonar) que se considere no elegible para participar en el estudio dentro de las 24 semanas previas a la selección

   D. Condiciones infecciosas activas de grado 3 o superior que requieren antibióticos sistémicos, antivirales, etc. dentro de las 2 semanas previas a la evaluación.

   E. Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central sintomáticas o no controladas clínicamente significativas en el momento de la selección (excepto para pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con corticosteroides sistémicos al menos 4 semanas antes del inicio y hayan permanecido estables durante al menos 4 semanas)

   F. Neoplasias malignas hematológicas, incluido el linfoma en el momento del cribado

   G. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PAS]/presión arterial diastólica [PAD] ≥160/100 mmHg) en el momento del cribado

   H. Enfermedad de Parkinson, síntomas parkinsonianos, temblores, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento relacionados en el momento del cribado

   I. Hepatitis B* o C† activa en el momento del cribado

   * Definido como HBsAg positivo en el momento del cribado; Los pacientes con régimen antiviral estable pueden participar.

   † Definido como VHC Ab positivo en el momento de la selección; podrán participar los pacientes que den negativo en la prueba de ARN del VHC

   J. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

   K. Dificultad (p. ej., problemas para tragar) en la administración oral de KN510 y KN713 o enfermedad (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn o resección intestinal que sea clínicamente significativa o afecte la absorción) que afecte la absorción en el momento de la selección

   L. Antecedentes o síntomas sospechosos de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), como úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis por reflujo en el momento de la selección

   M. Historia de enfermedades autoinmunes en el momento del cribado.

   N. Considerado no elegible para el estudio por tener una comorbilidad que no está controlada o requiere tratamiento

3. Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de las 2 semanas previas a la evaluación

   A. Inhibidores de la bomba de protones (IBP) distintos del IP

   B. Inductores potentes de CYP2C19: rifampicina, apalutamida, rifamicina, rifaximina, rifapentina

   C. Inhibidores potentes de CYP2C19: fluvoxamina, ticlopidina, cloranfenicol, delavirdina, gemfibrozilo, estiripentol, fluoxetina, imipramina, clomipramina, lansoprazol, isoniazida, zafirlukast, tioconazol, miconazol

   D. Sustratos de CYP2C19: clopidogrel, citalopram, cilostazol, fenitoína, diazepam

   E. Antagonistas de la vitamina K: warfarina, dicumarol, fenindiona, fenprocumón, acenocumarol, biscoumacetato de etilo, fluindiona, clorindiona, difenadiona, tioclomarol

   F. Antirretrovirales: productos que contienen rilpivirina, atazanavir, nelfinavir, saquinavir

   G. Metotrexato en dosis altas (≥1000 mg/m2)

   H. digoxina

   I. Cefditoren, cefuroxima

   J. Levoketoconazol

   K. Hierba de San Juan

   L. Bromoprida, Metoclopramida

   M. Otras terapias contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia hormonal, etc. distintas de la IP) que podrían afectar los resultados de eficacia durante el estudio (sin embargo, radioterapia local para aliviar la ostalgia, la obstrucción bronquial, las lesiones cutáneas , etc. están permitidos. La dosis total de irradiación debe estar dentro del rango de referencia específico del sitio para terapia paliativa y los sitios de irradiación deben excluirse de la evaluación del tumor).

   N. Requerir tratamiento continuo con corticosteroides sistémicos en una dosis de prednisona >10 mg/día o equivalente (con excepciones de uso tópico como administración intraarticular, intranasal, intraocular e inhalatoria y uso temporal para el tratamiento y prevención de reacciones alérgicas a un agente de contraste o EA [por ejemplo, vómitos])

4. Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres en edad fértil y hombres que no estén dispuestos a permanecer en abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos adecuados* durante el estudio y durante 3 meses después de la administración IP.

   *Métodos anticonceptivos adecuados:

   • Anticonceptivos hormonales
   • Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
   • Esterilización quirúrgica (vasectomía, ligadura de trompas, etc.)
5. Recibió/usó otro agente/dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas (o 5 vidas medias) previas a la selección
6. Inelegibilidad o imposibilidad de participar en el estudio a juicio del investigador.