Estudo de fase 1 para avaliar segurança, tolerabilidade e farmacocinética de KN510, KN713

Critério de inclusão:

1. Adultos do sexo masculino e feminino com idade entre 19 e 75 anos
2. Tumores sólidos avançados ou metastáticos irressecáveis ​​que são confirmados como doença progressiva (DP) após o padrão de tratamento atualmente conhecido por ter benefícios clínicos, ou para os quais não existem terapias padrão atualmente disponíveis devido à intolerância, inelegibilidade, rejeição, etc.
3. Pelo menos uma lesão mensurável por RECIST ver1.1
4. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
5. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

6. Funções hematológicas, renais e hepáticas adequadas confirmadas de acordo com os seguintes critérios (os exames laboratoriais podem ser repetidos uma vez durante o período de triagem):

   A. Função hematológica

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.500/μL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Contagem de plaquetas ≥100.000/μL

   B. Função renal: depuração de creatinina (CrCl*) >60 mL/min

   *Equação de Cockcroft-Gault

   C. Função hepática

   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 × LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤3,0 × LSN (AST/ALT ≤5 × LSN, se metástase hepática for confirmada)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (com exceção da síndrome de Gilbert confirmada)

   D. Função de coagulação: razão normalizada internacional do tempo de protrombina (PT INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN

7. Consentimento voluntário por escrito para participar deste estudo

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade ao ingrediente ativo ou excipientes de KN510 ou KN713

2. Qualquer um dos seguintes antecedentes médicos (cirúrgicos) ou comorbidades na consulta de triagem:

   A. Cirurgia de grande porte que requer anestesia geral ou dispositivo de assistência respiratória nas 4 semanas anteriores à triagem (dentro de 2 semanas para cirurgia toracoscópica videoassistida [VATS] ou cirurgia aberta e fechada [ONC])

   B. Arritmia clinicamente significativa, infarto agudo do miocárdio, angina instável ou insuficiência cardíaca grau Ⅲ ou Ⅳ da NYHA nas 24 semanas anteriores à triagem

   C. Trombose pulmonar, trombose venosa profunda ou asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva ou outro distúrbio pulmonar grave com risco de vida (por exemplo, síndrome do desconforto respiratório agudo, insuficiência pulmonar) considerado inelegível para participação no estudo nas 24 semanas anteriores à triagem

   D. Condições infecciosas ativas de grau 3 ou superior que requerem antibióticos sistêmicos, antivirais, etc. dentro de 2 semanas antes da triagem

   E. Sistema nervoso central ou metástases cerebrais clinicamente sintomáticas ou não controladas de forma significativa na triagem (exceto para pacientes que descontinuaram o tratamento com corticosteroides sistêmicos pelo menos 4 semanas antes da linha de base e permaneceram estáveis ​​por pelo menos 4 semanas)

   F. Malignidade hematológica, incluindo linfoma na triagem

   G. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PAS]/pressão arterial diastólica [PAD] ≥160/100 mmHg) na triagem

   H. Doença de Parkinson, sintomas parkinsonianos, tremores, síndrome das pernas inquietas e outros distúrbios do movimento relacionados na triagem

   I. Hepatite B* ou C† ativa na triagem

   * Definido como HBsAg positivo na triagem; pacientes em regime antiviral estável podem participar

   † Definido como HCV Ab positivo na triagem; pacientes com teste negativo para RNA do HCV podem participar

   J. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

   K. Dificuldade (por exemplo, problema de deglutição) na administração oral de KN510 e KN713 ou doença (doença celíaca, doença de Crohn ou ressecção intestinal que seja clinicamente significativa ou afete a absorção) que afete a absorção na triagem

   L. História ou sintomas suspeitos de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), como úlcera gástrica, úlcera duodenal e esofagite de refluxo na triagem

   M. História de doenças autoimunes na triagem

   N. Considerado inelegível para o estudo por ter uma comorbidade não controlada ou que requer tratamento

3. Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes medicamentos nas 2 semanas anteriores à triagem

   A. Inibidores da bomba de prótons (IBPs) diferentes do IP

   B. Indutores fortes do CYP2C19: Rifampicina, Apalutamida, Rifamicina, Rifaximina, Rifapentina

   C. Inibidores fortes do CYP2C19: Fluvoxamina, Ticlopidina, Cloranfenicol, Delavirdina, Gemfibrozil, Estiripentol, Fluoxetina, Imipramina, Clomipramina, Lansoprazol, Isoniazida, Zafirlucaste, Tioconazol, Miconazol

   D. Substratos do CYP2C19: Clopidogrel, Citalopram, Cilostazol, Fenitoína, Diazepam

   E. Antagonistas da vitamina K: Varfarina, Dicumarol, Fenindiona, Fenprocumon, Acenocumarol, Biscoumacetato de etila, Fluindiona, Clorindiona, Difenadiona, Tioclomarol

   F. Antirretrovirais: produtos contendo rilpivirina, Atazanavir, Nelfinavir, Saquinavir

   G. Metotrexato em altas doses (≥1000 mg/m2)

   H. Digoxina

   I. Cefditoreno, Cefuroxima

   J. Levoketoconazol

   K. Erva de São João

   L. Bromoprida, Metoclopramida

   M. Outras terapias anticâncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, terapia hormonal, etc. além do IP) que poderiam impactar os resultados de eficácia durante o estudo (No entanto, radioterapia local para aliviar ostalgia, obstrução brônquica, lesão cutânea , etc. são permitidos. A dose total de irradiação deve estar dentro do intervalo de referência específico do local para terapia paliativa, e os locais de irradiação devem ser excluídos da avaliação do tumor.)

   N. Requer tratamento continuado com corticosteroides sistêmicos em dose de prednisona >10 mg/dia ou equivalente (com exceções de uso tópico, como administração intra-articular, intranasal, intraocular e inalatória e uso temporário para tratamento e prevenção de reações alérgicas a um agente de contraste ou EAs [por exemplo, vômito])

4. Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres com potencial para engravidar e homens que não desejam permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos adequados* durante o estudo e por 3 meses após a administração IP

   * Métodos adequados de contracepção:

   • Contraceptivos hormonais
   • Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino
   • Esterilização cirúrgica (vasectomia, laqueadura tubária, etc.)
5. Recebeu/utilizou outro agente/dispositivo experimental dentro de 4 semanas (ou 5 meias-vidas) antes da triagem
6. Inelegibilidade ou incapacidade de participar do estudo no julgamento do investigador