Studio di Fase 1 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di KN510, KN713

Criterio di inclusione:

1. Adulti maschi e femmine di età compresa tra 19 e 75 anni
2. Tumori solidi avanzati o metastatici non resecabili che vengono confermati come malattia progressiva (PD) dopo lo standard di cura attualmente noto per avere benefici clinici o per i quali non esistono terapie standard attualmente disponibili a causa di intolleranza, ineleggibilità, rigetto, ecc.
3. Almeno una lesione misurabile per RECIST ver1.1
4. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane

6. Confermata di adeguate funzioni ematologiche, renali ed epatiche secondo i seguenti criteri (i test di laboratorio possono essere ripetuti una volta durante il periodo di screening):

   A. Funzione ematologica

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL

   B. Funzione renale: clearance della creatinina (CrCl*) >60 ml/min

   *Equazione di Cockcroft-Gault

   C. Funzione epatica

   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3,0 × ULN (AST/ALT ≤5 × ULN, se la metastasi epatica è confermata)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert confermata)

   D. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (PT INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

7. Consenso scritto volontario per partecipare a questo studio

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti di KN510 o KN713

2. Una qualsiasi delle seguenti anamnesi medica (chirurgica) o comorbidità alla visita di screening:

   A. Intervento chirurgico maggiore che richiede anestesia generale o un dispositivo di assistenza respiratoria entro 4 settimane prima dello screening (entro 2 settimane per chirurgia toracoscopica video-assistita [VATS] o chirurgia aperta e chiusa [ONC])

   B. Aritmia clinicamente significativa, infarto miocardico acuto, angina instabile o insufficienza cardiaca di grado Ⅲ o Ⅳ NYHA nelle 24 settimane precedenti lo screening

   C. Trombosi polmonare, trombosi venosa profonda o asma bronchiale, malattia polmonare ostruttiva o altri disturbi polmonari gravi potenzialmente letali (ad es. sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza polmonare) considerati non idonei per la partecipazione allo studio entro 24 settimane prima dello screening

   D. Condizioni infettive attive di grado 3 o superiore che richiedono antibiotici sistemici, antivirali, ecc. entro 2 settimane prima dello screening

   E. Metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale sintomatiche o non controllate clinicamente significativamente allo screening (ad eccezione dei pazienti che hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi sistemici almeno 4 settimane prima del basale e sono rimasti stabili per almeno 4 settimane)

   F. Tumori ematologici compresi linfomi allo screening

   G. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [SBP]/pressione arteriosa diastolica [DBP] ≥160/100 mmHg) allo screening

   H. Morbo di Parkinson, sintomi parkinsoniani, tremori, sindrome delle gambe senza riposo e altri disturbi del movimento correlati allo screening

   I. Epatite B* o C† attiva allo screening

   *Definito come HBsAg positivo allo screening; possono partecipare i pazienti in regime antivirale stabile

   † Definiti come positività agli anticorpi anti-HCV allo screening; possono partecipare i pazienti che risultano negativi al test dell'HCV RNA

   J. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

   K. Difficoltà (ad es. problemi di deglutizione) nella somministrazione orale di KN510 e KN713 o malattia (celiachia, morbo di Crohn o resezione intestinale clinicamente significativa o che influisce sull'assorbimento) che influisce sull'assorbimento allo screening

   L. Anamnesi o sintomi sospetti di malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) come ulcera gastrica, ulcera duodenale ed esofagite da reflusso allo screening

   M. Storia delle malattie autoimmuni allo screening

   N. Ritenuto non idoneo per lo studio per avere una comorbilità non controllata o che richiede trattamento

3. Trattamento precedente con uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 2 settimane prima dello screening

   A. Inibitori della pompa protonica (PPI) diversi dagli IP

   B. Potenti induttori del CYP2C19: rifampicina, apalutamide, rifamicina, rifaximina, rifapentina

   C. Forti inibitori del CYP2C19: fluvoxamina, ticlopidina, cloramfenicolo, delavirdina, gemfibrozil, stiripentolo, fluoxetina, imipramina, clomipramina, lansoprazolo, isoniazide, zafirlukast, tioconazolo, miconazolo

   D. Substrati del CYP2C19: Clopidogrel, Citalopram, Cilostazolo, Fenitoina, Diazepam

   E. Antagonisti della vitamina K: Warfarin, Dicumarolo, Fenindione, Fenprocumone, Acenocumarolo, Biscoumacetato di etile, Fluindione, Clorindione, Difenadione, Tioclomarolo

   F. Antiretrovirali: prodotti contenenti rilpivirina, atazanavir, nelfinavir, saquinavir

   G. Metotrexato ad alte dosi (≥1000 mg/m2)

   H. Digossina

   I. Cefditoren, Cefuroxima

   J. Levoketoconazolo

   K. Erba di San Giovanni

   L. Bromopride, Metoclopramide

   M. Altre terapie antitumorali (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia mirata, terapia ormonale, ecc. diverse dall'IP) che potrebbero influenzare i risultati di efficacia durante lo studio (Tuttavia, radioterapia locale per alleviare ostalgia, ostruzione bronchiale, lesioni cutanee , ecc. sono consentiti. La dose totale di irradiazione deve rientrare nell'intervallo di riferimento sito-specifico per la terapia palliativa e i siti di irradiazione devono essere esclusi dalla valutazione del tumore.)

   N. Richiedendo un trattamento continuato con corticosteroidi sistemici a una dose di prednisone >10 mg/die o equivalente (con eccezioni per uso topico come la somministrazione intra-articolare, intranasale, intraoculare e inalatoria e l'uso temporaneo per il trattamento e la prevenzione di reazioni allergiche a un agente di contrasto o eventi avversi [ad es. vomito])

4. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile e uomini che non sono disposti a rimanere in astinenza o a utilizzare metodi contraccettivi adeguati* durante lo studio e per 3 mesi dopo la somministrazione di IP

   *Metodi contraccettivi adeguati:

   • Contraccettivi ormonali
   • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino
   • Sterilizzazione chirurgica (vasectomia, legatura delle tube, ecc.)
5. Ricevuto/utilizzato un altro agente/dispositivo sperimentale entro 4 settimane (o 5 emivite) prima dello screening
6. Ineleggibilità o incapacità a partecipare allo studio a giudizio dello sperimentatore