Open Label PK, PD og DDI av Dotinurad og Allopurinol hos giktpasienter med hyperurikemi

Inklusjonskriterier:

• 1. Etter utrederens oppfatning er pasienten i stand til å forstå og overholde protokollkrav.

  2. Pasienter med diagnose gikt basert på American College of Rheumatology kriterier (1997). Pasienter må oppfylle minst 3 av følgende, hvor en av de 3 er (i) hyperurikemi.

  1. Mer enn ett angrep av akutt leddgikt
  2. Maksimal betennelse utviklet seg innen 1 dag
  3. Monoartrose angrep
  4. Rødhet observert over ledd
  5. Første metatarsophalangeal ledd smertefullt eller hoven
  6. Unilateralt første metatarsophalangealt leddanfall
  7. Ensidig tarsalleddsangrep
  8. Tophus (påvist eller mistenkt)
  9. Hyperurikemi.
  10. Asymmetrisk hevelse i et ledd på røntgen
  11. Subkortikale cyster uten erosjoner på røntgen
  12. Mononatriumurat monohydrat mikrokrystaller på leddvæske under angrep

  13. Leddvæskekultur negativ for organismer under angrep 3. Pasienten signerer og daterer et skriftlig, informert samtykkeskjema og eventuell nødvendig personverngodkjenning før igangsetting av eventuelle studieprosedyrer, inkludert å be om at en pasient faster for eventuelle laboratorieevalueringer.

      4. Negativ COVID-19-test ved enten PCR eller rask antigentest ved screening og innsjekking før første periode, og samtykker i å være i samsvar med alle COVID-19-tiltak som er pålagt av CRU før screening/inntreden i forsøket.

      5. Mann eller kvinne mellom 18 og 75 år (inkludert). For å være kvalifisert, kan kvinner ha enten NCBP (bekreftet av kirurgisk historie, medisinsk historie med tolv måneder på rad med amenoré eller FSH-nivåer) eller kvinner i fertil alder må være på en pålitelig prevensjonsmetode og også ha en negativ urin-menneske choriongonadotropin (hCG) graviditetstestresultater på studiedagen -1.

      6. Screening av serumurinsyrenivå på ≥7 mg/dl.

  en. Hvis en pasient ikke er på urinsyresenkende behandlinger (ULT) før screening, er det nødvendige fastende sUA-nivået minst én ≥7 mg/dl under screening. Hvis en pasient er på ULT før screening, er det nødvendige fastende sUA-nivået minst ett =>7 mg/dl mellom dag -7 og dag -1 7. Screening av leverenzymer (LFT) <1,5x ULN. Totalt bilirubin <1x ULN. For pasienter med dokumentert Gilbert syndrom, total bilirubin ≤3 x ULN med direkte bilirubin <1x ULN.

  8. Screening av nyrefunksjon eGFR ≥ 60 mL/min/1,73m2. 9. Pre-dose hemoglobin bør være innenfor normalområdet. 10. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,5 og ≤ 40,0 (kg/m2) og en kroppsvekt på ikke mindre enn 50 kg.

  11. Medisinsk frisk uten klinisk signifikante screeningsresultater inkludert, men ikke begrenset til:

  1. Andre laboratorieprofiler enn sUA
  2. Urinalyse
  3. Livstegn
  4. Elektrokardiogrammer (EKG)

  5. Fysisk undersøkelse 12. Ingen bruk av produkter som inneholder tobakk eller nikotin (inkludert røykeavvenningsprodukter), i minimum 3 måneder før dosering.

     Ekskluderingskriterier:

• 1. Forsøkspersonen har nåværende eller historisk bevis på enhver klinisk signifikant sykdom eller tilstand som kan komplisere forsøkspersonens deltakelse, eller, etter etterforskerens oppfatning, kan sette forsøkspersonen i en uakseptabel risiko ettersom en deltaker i denne studien, kan forstyrre tolkningen av sikkerhets- og/eller tolerabilitetsdata innhentet i studien, eller kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentet.

  2. Pasienter med ustabil angina, New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt, hjerteinfarkt, hjerneslag eller dyp venetrombose innen 1 år før dag 1.

  3. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel >470 msek hos kvinner og >450 msek hos menn under screening, bekreftet ved en gjentatt vurdering.

  4. Historie om eller tilstedeværelse av nyrestein. 5. Anamnese med eller tilstedeværelse av malignitet de siste 5 årene annet enn behandlet kutant basal- eller plateepitelkarsinom.

  6. Urologisk lidelse ikke godt kontrollert. 7. Magesårsykdom som krever aktiv behandling. 8. Kan ikke trygt seponere urinsyresenkende medisin 14 dager før studiestart til 9 dager etter siste dose med studiemedisin ble administrert.

  9. Kirurgi i løpet av de siste 90 dagene før dosering, slik hovedetterforskeren har fastslått å være klinisk relevant.

  10. Bruk av midler som kan forvirre serumurinsyreanalyse (f.eks. langtidsbruk av salisylater >100 mg eller bruk av losartan).

  11. Pasienter med akutt urinsyregikt i løpet av screeningsperioden som ikke hadde forsvunnet 1 uke før den første dosen av studien.

  12. Overfølsomhet eller intoleranse overfor allopurinol, dotinurad eller kolkisin. 1. 3. Positiv for HLA-B*58:01 allel 14. Historie eller tilstedeværelse av alkoholisme eller kronisk narkotikamisbruk i løpet av de siste 2 årene.

  15. Psykiatrisk lidelse eller sosial situasjon som hindrer overholdelse av protokollen.

  16. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende. 17. Positive resultater for urinstoffet/alkoholpusteprøven/kotinin ved innsjekking.

  18. Positive resultater ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-antistoffer (HCV).

  19. Pasientens halvt liggende blodtrykk er mindre enn 90/40 mmHg eller større enn 155/90 mmHg under screening og dag -1.

  20. Stabil dose medikamenter for langvarige tilstander som diabetes, høyt kolesterol, hypertensjon, astma osv. er tillatt (forutsatt at pasienten har vært på en stabil dose i minst 30 dager før screening og ikke forventes å krever dosejustering i løpet av studien gjennom 7 dager etter studien).

  21. Pasienter rapporterer at de har fått en sterk eller moderat hemmer av CYP3A4 eller en P-gp-hemmer innen 1 måned før studiemedikamentdosering, på grunn av potensielle interaksjoner med kolkisin.

  22. Pasienten har tatt azatioprin, Imuran eller andre medisiner som kan interagere med allopurinol innen 1 måned før studiemedisinsdosering 23. Deltakelse i en annen klinisk utprøving innen 30 dager etter siste IP-administrering eller 5 halveringstider (den som er lengst) etter administrering av et hvilket som helst studiemedikament som ble evaluert i den studien før screening for denne studien. Tidligere deltakelse i en dotinurad-studie er også ekskluderende.