Open Label PK, PD og DDI af Dotinurad og Allopurinol hos gigtpatienter med hyperurikæmi

Inklusionskriterier:

• 1. Efter investigators opfattelse er patienten i stand til at forstå og overholde protokolkrav.

  2. Patienter med en diagnose af gigt baseret på American College of Rheumatology kriterier (1997). Patienter skal opfylde mindst 3 af følgende, hvor en af ​​disse 3 er (i) hyperurikæmi.

  1. Mere end ét anfald af akut gigt
  2. Maksimal inflammation udviklede sig inden for 1 dag
  3. Monoarthritis angreb
  4. Rødme observeret over leddene
  5. Første metatarsophalangeal led smertefuldt eller hævet
  6. Unilateralt første metatarsophalangealt ledangreb
  7. Unilateralt tarsalledsangreb
  8. Tophus (bevist eller mistænkt)
  9. Hyperurikæmi.
  10. Asymmetrisk hævelse i et led på røntgen
  11. Subkortikale cyster uden erosioner på røntgen
  12. Mononatriumurat monohydrat mikrokrystaller på ledvæske under angreb

  13. Fællesvæskekultur negativ for organismer under angreb 3. Patienten underskriver og daterer en skriftlig, informeret samtykkeerklæring og enhver påkrævet privatlivsgodkendelse forud for påbegyndelse af undersøgelsesprocedurer, herunder anmodning om, at en patient faster til laboratorieevalueringer.

      4. Negativ COVID-19-test ved enten PCR eller hurtig antigentest ved screening og check-in før første periode, og accepterer at være i overensstemmelse med alle COVID-19-foranstaltninger påbudt af CRU'en før screening/indtræden i forsøget.

      5. Mand eller kvinde mellem 18 og 75 år (inklusive). For at være berettiget kan kvinder enten have NCBP (bekræftet af kirurgisk historie, sygehistorie med tolv på hinanden følgende måneder med amenoré eller FSH-niveauer) eller kvinder i den fødedygtige alder skal være på en pålidelig præventionsmetode og også have en negativ urin-menneske choriongonadotropin (hCG) graviditetstestresultater på undersøgelsesdagen -1.

      6. Screening af serumurinsyreniveau på ≥7 mg/dl.

  en. Hvis en patient ikke er i urinsyresænkende behandling (ULT) før screening, er det påkrævede fastende sUA-niveau mindst én ≥7 mg/dl under screening. Hvis en patient er på ULT før screening, er det påkrævede fastende sUA-niveau mindst én =>7 mg/dl mellem dag -7 og dag -1 7. Screening af leverenzymer (LFT'er) <1,5x ULN. Total bilirubin <1x ULN. For patienter med dokumenteret Gilbert syndrom, total bilirubin ≤3 x ULN med direkte bilirubin <1x ULN.

  8. Screening af nyrefunktion eGFR ≥ 60 mL/min/1,73m2. 9. Hæmoglobin før dosis bør være inden for normalområdet. 10. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 og ≤ 40,0 (kg/m2) og en kropsvægt på ikke mindre end 50 kg.

  11. Medicinsk rask uden klinisk signifikante screeningsresultater, herunder men ikke begrænset til:

  1. Andre laboratorieprofiler end sUA
  2. Urinalyse
  3. Vitale tegn
  4. Elektrokardiogrammer (EKG'er)

  5. Fysisk undersøgelse 12. Ingen brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter (inklusive rygestopprodukter) i minimum 3 måneder før dosering.

     Ekskluderingskriterier:

• 1. Forsøgspersonen har aktuelle eller historiske beviser for enhver klinisk signifikant sygdom eller tilstand, der kan komplicere forsøgspersonens deltagelse, eller efter investigatorens mening kan placere forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, da en deltager i dette forsøg kan forstyrre tolkningen sikkerheds- og/eller tolerabilitetsdata opnået i forsøget, eller kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlet.

  2. Patienter med ustabil angina, New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller dyb venetrombose inden for 1 år før dag 1.

  3. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel >470 msek hos kvinder og >450 msek hos mænd under screening, bekræftet ved en gentagen vurdering.

  4. Historie om eller tilstedeværelse af nyresten. 5. Anamnese med eller tilstedeværelse af malignitet i de sidste 5 år bortset fra behandlet kutant basal- eller pladecellecarcinom.

  6. Urologisk lidelse ikke godt kontrolleret. 7. Mavesårsygdom, der kræver aktiv behandling. 8. Kan ikke sikkert seponere urinsyresænkende medicin 14 dage før studiestart til 9 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin blev administreret.

  9. Kirurgi inden for de seneste 90 dage før dosering, som af den primære investigator vurderes at være klinisk relevant.

  10. Brug af midler, der kan forvirre serumurinsyreanalyse (f.eks. langtidsbrug af salicylater >100 mg eller brug af losartan).

  11. Patienter med en akut gigtopblussen i screeningsperioden, som ikke var forsvundet 1 uge før den første dosis af undersøgelsen.

  12. Overfølsomhed eller intolerance over for allopurinol, dotinurad eller colchicin. 13. Positiv for HLA-B*58:01 allel 14. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller kronisk stofmisbrug inden for de seneste 2 år.

  15. Psykiatrisk lidelse eller social situation, der forhindrer overholdelse af protokollen.

  16. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende. 17. Positive resultater for urinstof/alkoholudåndingstest/kotinin ved check-in.

  18. Positive resultater ved screening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C antistoffer (HCV).

  19. Patientens semi-liggende blodtryk er mindre end 90/40 mmHg eller større end 155/90 mmHg under screening og dag -1.

  20. Stabil dosis af medicin til langvarige tilstande såsom diabetes, højt kolesteroltal, hypertension, astma osv. er tilladt (forudsat at patienten har været på en stabil dosis i mindst 30 dage før screening og ikke forventes at kræver dosisjustering i løbet af undersøgelsen gennem 7 dage efter undersøgelsen).

  21. Patient rapporterer, at de har modtaget en stærk eller moderat hæmmer af CYP3A4 eller en P-gp-hæmmer inden for 1 måned før studiets lægemiddeldosering på grund af potentielle interaktioner med colchicin.

  22. Patienten har taget azathioprin, Imuran eller andre lægemidler, der kan interagere med allopurinol inden for 1 måned før studiets lægemiddeldosering 23. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage efter sidste IP-administration eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter administration af et hvilket som helst undersøgelseslægemiddel, der blev evalueret i det pågældende forsøg, før screening for dette forsøg. Tidligere deltagelse i et dotinurad-forsøg er også udelukkende.