Open Label PK, PD e DDI de Dotinurad e Alopurinol em pacientes com gota e hiperuricemia

Critério de inclusão:

• 1. Na opinião do investigador, o paciente é capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo.

  2. Pacientes com diagnóstico de gota com base nos critérios do American College of Rheumatology (1997). Os pacientes devem cumprir pelo menos 3 dos seguintes, sendo um desses 3 (i) hiperuricemia.

  1. Mais de um ataque de artrite aguda
  2. Inflamação máxima desenvolvida em 1 dia
  3. Ataque de monoartrite
  4. Vermelhidão observada nas articulações
  5. Primeira articulação metatarsofalângica dolorosa ou inchada
  6. Primeiro ataque unilateral da articulação metatarsofalângica
  7. Ataque unilateral da articulação tarsal
  8. Tophus (comprovado ou suspeito)
  9. Hiperuricemia.
  10. Edema assimétrico dentro de uma articulação na radiografia
  11. Cistos subcorticais sem erosões na radiografia
  12. Microcristais de urato monossódico monohidratado no fluido articular durante o ataque

  13. Cultura de fluido articular negativa para organismos durante o ataque 3. O paciente assina e data um formulário de consentimento informado por escrito e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de qualquer procedimento do estudo, incluindo a solicitação de jejum do paciente para quaisquer avaliações laboratoriais.

      4. Teste COVID-19 negativo por PCR ou teste rápido de antígeno na triagem e check-in antes do primeiro período, e concorda em estar em conformidade com todas as medidas COVID-19 exigidas pela CRU antes da triagem/entrada no ensaio.

      5. Homem ou mulher entre 18 e 75 anos (inclusive). Para serem elegíveis, as mulheres podem ter NCBP (confirmado por histórico cirúrgico, histórico médico de doze meses consecutivos de amenorréia ou níveis de FSH) ou mulheres com potencial para engravidar devem estar usando um método confiável de controle de natalidade e também ter urina humana negativa. resultados do teste de gravidez de gonadotrofina coriônica (hCG) no Dia de Estudo -1.

      6. Triagem de nível sérico de ácido úrico ≥7 mg/dl.

  a. Se um paciente não estiver em terapia de redução de ácido úrico (ULT) antes da triagem, o nível de sUA em jejum necessário é de pelo menos ≥7 mg/dl durante a triagem b. Se um paciente estiver em ULT antes da triagem, o nível de sUA em jejum necessário é de pelo menos um =>7 mg/dl entre o Dia -7 e o Dia -1 7. Triagem de enzimas hepáticas (LFTs) <1,5x LSN. Bilirrubina total <1x LSN. Para pacientes com Síndrome de Gilbert documentada, bilirrubina total ≤3 x LSN com bilirrubina direta <1x LSN.

  8. Triagem da função renal eTFG ≥ 60 mL/min/1,73m2. 9. A hemoglobina pré-dose deve estar dentro da faixa normal. 10. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,5 e ≤ 40,0 (kg/m2) e peso corporal não inferior a 50 kg.

  11. Medicamente saudável, sem resultados de triagem clinicamente significativos, incluindo, mas não se limitando a:

  1. Perfis de laboratório diferentes de sUA
  2. Urinálise
  3. Sinais vitais
  4. Eletrocardiogramas (ECG)

  5. Exame físico 12. Não usar tabaco ou produtos que contenham nicotina (incluindo produtos para parar de fumar), por um mínimo de 3 meses antes da dosagem.

     Critério de exclusão:

• 1. O sujeito tem evidência atual ou histórica de qualquer doença ou condição clinicamente significativa que possa complicar a participação do sujeito ou, na opinião do investigador, pode colocar o sujeito em um risco inaceitável como participante deste estudo, pode interferir na interpretação dos dados de segurança e/ou tolerabilidade obtidos no ensaio, ou pode interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento em estudo.

  2. Pacientes com angina instável, insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou trombose venosa profunda dentro de 1 ano antes do Dia 1.

  3. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia >470 mseg em mulheres e >450 mseg em homens durante a triagem, confirmado por uma avaliação repetida.

  4. História ou presença de cálculos renais. 5. História ou presença de malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma cutâneo basal ou espinocelular tratado.

  6. Distúrbio urológico não bem controlado. 7. Úlcera péptica que requer tratamento ativo. 8. Não é possível descontinuar com segurança a medicação para redução do ácido úrico 14 dias antes do início do estudo até 9 dias após a administração da última dose da medicação do estudo.

  9. Cirurgia nos últimos 90 dias antes da dosagem, conforme determinado pelo Investigador Principal como clinicamente relevante.

  10. Uso de agentes que possam confundir a análise sérica de ácido úrico (por exemplo, uso prolongado de salicilatos >100 mg ou uso de losartana).

  11. Pacientes com crise aguda de gota durante o período de triagem que não foi resolvida 1 semana antes da primeira dose do estudo.

  12. Hipersensibilidade ou intolerância ao alopurinol, dotinurad ou colchicina. 13. Positivo para HLA-B*58:01 alelo 14. História ou presença de alcoolismo ou abuso crônico de drogas nos últimos 2 anos.

  15. Transtorno psiquiátrico ou situação social que impeça o cumprimento do protocolo.

  16. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. 17. Resultados positivos para teste de urina/teste respiratório de álcool/cotinina no check-in.

  18. Resultados positivos na triagem para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos da hepatite C (HCV).

  19. A pressão arterial semi-reclinada do paciente é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 155/90 mmHg durante a triagem e o Dia -1.

  20. Dose estável de medicamentos para condições de longo prazo, como diabetes, colesterol alto, hipertensão, asma, etc. são permitidas (desde que o paciente tenha tomado uma dose estável por pelo menos 30 dias antes da triagem e não se espera que requerem ajuste de dose durante o estudo até 7 dias após o estudo).

  21. O paciente relata ter recebido um inibidor forte ou moderado do CYP3A4 ou um inibidor da gp-P 1 mês antes da dosagem do medicamento em estudo, devido a potenciais interações com colchicina.

  22. O paciente tomou azatioprina, Imuran ou outros medicamentos que podem interagir com alopurinol dentro de 1 mês antes da dosagem do medicamento em estudo 23. Participação em outro ensaio clínico dentro de 30 dias da última administração IP ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da administração de qualquer medicamento do estudo avaliado nesse ensaio antes da triagem para este ensaio. A participação anterior em um estudo com dotinurad também é excludente.