PK, PD e DDI in aperto di Dotinurad e Allopurinolo in pazienti affetti da gotta con iperuricemia

Criterio di inclusione:

• 1. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.

  2. Pazienti con diagnosi di gotta basata sui criteri dell'American College of Rheumatology (1997). I pazienti devono soddisfare almeno 3 dei seguenti requisiti, uno dei quali è (i) iperuricemia.

  1. Più di un attacco di artrite acuta
  2. L'infiammazione massima si è sviluppata entro 1 giorno
  3. Attacco di monoartrite
  4. Rossore osservato sulle articolazioni
  5. Prima articolazione metatarso-falangea dolorosa o gonfia
  6. Primo attacco articolare metatarso-falangeo unilaterale
  7. Attacco unilaterale dell'articolazione tarsale
  8. Tophus (provato o sospetto)
  9. Iperuricemia.
  10. Gonfiore asimmetrico all'interno di un'articolazione alla radiografia
  11. Cisti sottocorticali senza erosioni alla radiografia
  12. Microcristalli di urato monoidrato monosodico sul liquido articolare durante l'attacco

  13. Coltura del liquido articolare negativa per organismi durante l'attacco 3. Il paziente firma e data un modulo di consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione sulla privacy richiesta prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio, inclusa la richiesta che un paziente digiuni per eventuali valutazioni di laboratorio.

      4. Test COVID-19 negativo mediante PCR o test antigenico rapido allo screening e al check-in prima del primo periodo e accetta di essere conforme a tutte le misure COVID-19 imposte dalla CRU prima dello screening/ingresso nella sperimentazione.

      5. Uomini o donne di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi). Per essere idonee, le donne possono essere NCBP (confermato dall'anamnesi chirurgica, dall'anamnesi medica di dodici mesi consecutivi di amenorrea o dai livelli di FSH) o le donne in età fertile devono assumere un metodo contraccettivo affidabile e avere anche un test delle urine umano negativo. Risultati del test di gravidanza sulla gonadotropina corionica (hCG) nel Giorno dello studio -1.

      6. Screening del livello di acido urico sierico ≥ 7 mg/dl.

  UN. Se un paziente non è in terapia per abbassare l'acido urico (ULT) prima dello screening, il livello di sUA a digiuno richiesto è almeno ≥ 7 mg/dl durante lo screening b. Se un paziente è in terapia con ULT prima dello screening, il livello di sUA a digiuno richiesto è almeno 1 =>7 mg/dl tra il giorno -7 e il giorno -1 7. Screening degli enzimi epatici (LFT) <1,5x ULN. Bilirubina totale <1x ULN. Per i pazienti con sindrome di Gilbert documentata, bilirubina totale ≤3 x ULN con bilirubina diretta <1x ULN.

  8. Screening della funzionalità renale eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2. 9. L'emoglobina pre-dose deve rientrare nell'intervallo normale. 10. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,5 e ≤ 40,0 (kg/m2) e peso corporeo non inferiore a 50 kg.

  11. Sano dal punto di vista medico senza risultati di screening clinicamente significativi inclusi ma non limitati a:

  1. Profili di laboratorio diversi da sUA
  2. Analisi delle urine
  3. Segni vitali
  4. Elettrocardiogrammi (ECG)

  5. Esame fisico 12. Nessun uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina (compresi i prodotti per smettere di fumare), per un minimo di 3 mesi prima della somministrazione.

     Criteri di esclusione:

• 1. Il soggetto ha prove attuali o storiche di qualsiasi malattia o condizione clinicamente significativa che potrebbe complicare la partecipazione del soggetto o, a parere dello sperimentatore, potrebbe esporre il soggetto a un rischio inaccettabile come partecipante a questo studio, potrebbe interferire con l'interpretazione dei dati sulla sicurezza e/o sulla tollerabilità ottenuti nello studio o che possano interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio.

  2. Pazienti con angina instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto miocardico, ictus o trombosi venosa profonda entro 1 anno prima del Giorno 1.

  3. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia >470 msec nelle femmine e >450 msec nei maschi durante lo Screening, confermato da una valutazione ripetuta.

  4. Storia o presenza di calcoli renali. 5. Storia o presenza di tumori maligni negli ultimi 5 anni diversi dal carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso trattato.

  6. Disturbo urologico non ben controllato. 7. Ulcera peptica che richiede un trattamento attivo. 8. Non è possibile interrompere in sicurezza il farmaco per abbassare l'acido urico da 14 giorni prima dell'inizio dello studio a 9 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio.

  9. Intervento chirurgico negli ultimi 90 giorni prima della somministrazione, come stabilito dal ricercatore principale come clinicamente rilevante.

  10. Uso di agenti che potrebbero confondere l'analisi dell'acido urico sierico (ad esempio, uso a lungo termine di salicilati >100 mg o uso di losartan).

  11.Pazienti con riacutizzazione acuta della gotta durante il periodo di screening che non si era risolta 1 settimana prima della prima dose dello studio.

  12. Ipersensibilità o intolleranza ad allopurinolo, dotinurad o colchicina. 13. Positivo per l'allele 14 HLA-B*58:01. Storia o presenza di alcolismo o abuso cronico di droghe negli ultimi 2 anni.

  15. Disturbo psichiatrico o situazione sociale che impedisce il rispetto del protocollo.

  16. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. 17. Risultato positivo al test antidroga/alcool/cotinina sulle urine al momento del check-in.

  18. Risultati positivi allo screening per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi dell'epatite C (HCV).

  19. La pressione sanguigna del paziente in posizione semi-sdraiata è inferiore a 90/40 mmHg o superiore a 155/90 mmHg durante lo screening e il giorno -1.

  20. Sono consentite dosi stabili di farmaci per patologie a lungo termine quali diabete, colesterolo alto, ipertensione, asma, ecc. (a condizione che il paziente abbia assunto una dose stabile per almeno 30 giorni prima dello screening e non si prevede che richiedono un aggiustamento della dose durante lo studio fino a 7 giorni dopo lo studio).

  21. I pazienti riferiscono di aver ricevuto un inibitore forte o moderato del CYP3A4 o un inibitore della P-gp entro 1 mese prima della somministrazione del farmaco in studio, a causa di potenziali interazioni con la colchicina.

  22. Il paziente ha assunto azatioprina, Imuran o altri farmaci che potrebbero interagire con allopurinolo entro 1 mese prima della somministrazione del farmaco in studio 23. Partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni dall'ultima somministrazione di IP o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) di somministrazione di qualsiasi farmaco in studio valutato in quello studio prima dello screening per questo studio. Anche la precedente partecipazione a uno studio con dotinurad è escludente.