Open Label PK, PD och DDI av Dotinurad och Allopurinol hos giktpatienter med hyperurikemi

Inklusionskriterier:

• 1. Enligt utredarens uppfattning är patienten kapabel att förstå och följa protokollkrav.

  2. Patienter med en giktdiagnos baserad på American College of Rheumatology kriterier (1997). Patienter måste uppfylla minst 3 av följande, där en av dessa 3 är (i) hyperurikemi.

  1. Mer än en attack av akut artrit
  2. Maximal inflammation utvecklades inom 1 dag
  3. Monoartrit attack
  4. Rodnad observerad över leder
  5. Första metatarsofalangealleden smärtsam eller svullen
  6. Unilateral första metatarsofalangeal ledattack
  7. Unilateral tarsal led attack
  8. Tophus (bevisat eller misstänkt)
  9. Hyperurikemi.
  10. Asymmetrisk svullnad i en led på röntgen
  11. Subkortikala cystor utan erosioner på röntgen
  12. Mononatriumurat monohydrat mikrokristaller på ledvätska under attack

  13. Ledvätskeodling negativ för organismer under attack 3. Patienten undertecknar och daterar ett skriftligt, informerat samtyckesformulär och eventuellt erforderligt integritetstillstånd innan några studieprocedurer påbörjas, inklusive att begära att en patient fastar för eventuella laboratorieutvärderingar.

      4. Negativt covid-19-test med antingen PCR eller snabbt antigentest vid screening och incheckning före första menstruationsperioden, och samtycker till att följa alla covid-19-åtgärder som föreskrivs av CRU innan screening/inträde i studien.

      5. Man eller kvinna mellan 18 och 75 år (inklusive). För att vara berättigade kan kvinnor ha antingen NCBP (bekräftat av kirurgisk historia, medicinsk historia av tolv månader i följd av amenorré eller FSH-nivåer) eller kvinnor i fertil ålder måste ha en tillförlitlig preventivmetod och även ha en negativ urin människa graviditetstestresultat för koriongonadotropin (hCG) på studiedagen -1.

      6. Screening av serumurinsyranivåer på ≥7 mg/dl.

  a. Om en patient inte går på urinsyrasänkande behandlingar (ULT) före screening, är den erforderliga faste-sUA-nivån minst en ≥7 mg/dl under screening. Om en patient är på ULT före screening är den erforderliga faste-sUA-nivån minst en =>7 mg/dl mellan dag -7 och dag -1 7. Screening av leverenzymer (LFT) <1,5x ULN. Totalt bilirubin <1x ULN. För patienter med dokumenterat Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤3 x ULN med direkt bilirubin <1x ULN.

  8. Screening av njurfunktion eGFR ≥ 60 mL/min/1,73m2. 9. Hemoglobin före dosering bör ligga inom normalområdet. 10. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 och ≤ 40,0 (kg/m2) och en kroppsvikt på inte mindre än 50 kg.

  11. Medicinskt frisk utan kliniskt signifikanta screeningsresultat inklusive men inte begränsat till:

  1. Andra laboratorieprofiler än sUA
  2. Urinprov
  3. Vitala tecken
  4. Elektrokardiogram (EKG)

  5. Fysisk undersökning 12. Ingen användning av produkter som innehåller tobak eller nikotin (inklusive rökavvänjningsprodukter) under minst 3 månader före dosering.

     Exklusions kriterier:

• 1. Försökspersonen har aktuella eller historiska bevis för någon kliniskt signifikant sjukdom eller tillstånd som kan komplicera försökspersonens deltagande, eller, enligt utredarens åsikt, kan utsätta försökspersonen för en oacceptabel risk eftersom en deltagare i denna studie kan störa tolkningen säkerhets- och/eller tolerabilitetsdata som erhållits i prövningen, eller kan störa absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av studieläkemedlet.

  2. Patienter med instabil angina, New York Heart Association Class III eller IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt, stroke eller djup ventrombos inom 1 år före dag 1.

  3. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens enligt Fridericias formel >470 msek hos kvinnor och >450 msek hos män under screening, bekräftat genom en upprepad bedömning.

  4. Historik av eller förekomst av njursten. 5. Historik av eller förekomst av malignitet under de senaste 5 åren annat än behandlat kutant basal- eller skivepitelcancer.

  6. Urologisk störning inte välkontrollerad. 7. Peptisk sårsjukdom som kräver aktiv behandling. 8. Kan inte på ett säkert sätt avbryta urinsyrasänkande medicin 14 dagar före studiestart till 9 dagar efter att den sista dosen av studiemedicinen administrerades.

  9. Kirurgi inom de senaste 90 dagarna före dosering enligt huvudprövarens bedömning som kliniskt relevant.

  10. Användning av medel som kan förvirra serumurinsyraanalys (t.ex. långtidsanvändning av salicylater >100 mg eller användning av losartan).

  11. Patienter med akut giktbloss under screeningsperioden som inte hade försvunnit 1 vecka före den första studiedosen.

  12. Överkänslighet eller intolerans mot allopurinol, dotinurad eller kolchicin. 13. Positivt för HLA-B*58:01 allel 14. Historik eller förekomst av alkoholism eller kroniskt drogmissbruk under de senaste 2 åren.

  15. Psykiatrisk störning eller social situation som hindrar efterlevnaden av protokollet.

  16. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar. 17. Positiva resultat för urinläkemedlet/alkoholutandningstestet/kotinin vid incheckning.

  18. Positiva resultat vid screening för humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B ytantigen (HBsAg), hepatit C-antikroppar (HCV).

  19. Patientens halvt liggande blodtryck är mindre än 90/40 mmHg eller högre än 155/90 mmHg under screening och dag -1.

  20. Stabil dos av läkemedel för långvariga tillstånd som diabetes, högt kolesterol, högt blodtryck, astma etc. är tillåtna (förutsatt att patienten har haft en stabil dos i minst 30 dagar före screening och inte förväntas kräver dosjustering under studien till och med 7 dagar efter studien).

  21. Patient rapporterar att de fått en stark eller måttlig hämmare av CYP3A4 eller en P-gp-hämmare inom 1 månad före studieläkemedlets dosering, på grund av potentiella interaktioner med kolchicin.

  22. Patienten har tagit azatioprin, Imuran eller andra läkemedel som kan interagera med allopurinol inom 1 månad före studieläkemedlets dosering 23. Deltagande i en annan klinisk prövning inom 30 dagar efter senaste IP-administrering eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) efter administrering av något studieläkemedel som utvärderats i den prövningen före screening för denna prövning. Tidigare deltagande i en dotinurad-prövning är också uteslutande.