Teclistamab eller Talquetamab i kombinasjon med Daratumumab for høyrisiko ulmende myelom (REVIVE-studie) (REVIVE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ulmende multippelt myelom (SMM) basert på IMWG-kriteriene10 inkludert:

   • Serum M-protein ≥3 g/dL og/eller BMPCer ≥10 % (men <60 %)
   • Fravær av anemi: hemoglobin >10 g/dL
   • Fravær av nyresvikt: serumkreatinin <2,0 mg/dL
   • Fravær av hyperkalsemi: Kalsium <10,5 mg/dL
   • Fravær av lytisk benlesjon på røntgen-, CT- eller positronemisjonstomografi (PET)/CT og ikke mer enn 1 lesjon på MR av hele kroppen (MERK: Etter utrederens skjønn kan CT av hele kroppen eller PET/CT erstattes MR hos pasienter som har kontraindikasjoner eller som ikke kan få utført MR.)
   • Involvert/ikke-involvert lett kjede-forhold <100 (med mindre involvert lett kjede er ≤10 mg/dL) MERK: Anemi, nyresvikt og hyperkalsemi er tillatt hvis det anses som ikke relatert til myelomatose (MM), se organfunksjonskriterier i punkt #5 nedenfor .

2. Pasienter må ha målbar sykdom innen de siste 4 ukene, som er definert av ett av følgende:

   • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL
   • Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer
   • Serumimmunoglobulinfri lett kjede ≥10 mg/dL OG unormalt forhold mellom kappa/lambda serumfri lett kjede (referanse: 0,26-1,65)
   • Annen målbar sykdom som definert av International Myeloma Working Group (IMWG).
   • Fordi det primære endepunktet er MRD-negativitet basert på benmargsanalyse, kan en pasient uten målbar sykdom i blod eller urin bli registrert og vurdert for MRD-negativitet. MERK: Hos pasienter som mottok minimalt med tidligere terapi innenfor det tillatte området per eksklusjonskriterier 1, bør pasienter ha hatt dokumentert målbar sykdom innen 4 uker etter oppstart av den respektive terapien hvis den for øyeblikket ikke er målbar.
3. Pasienter ≥18 år.
4. Pasienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus 0-1 vurdert i løpet av de siste 45 dagene. (Se vedlegg 17.1).

5. Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon ≤45 dager som definert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1,0 K-celler/μL; Etter etterforskerens skjønn, pasienter med ANC på 0,5 K/μL-1,0 K/μL kan også registreres dersom det er klinisk hensiktsmessig (f.eks. pasienter med en baseline nøytropeni som er kronisk og/eller etnisk nøytropeni og som ikke forårsaker komplikasjoner, f.eks. ingen historie med kroniske infeksjoner).
   • Blodplateantall >75 K-celler/μL
   • Hemoglobin >8 g/dL (transfusjoner er tillatt hvis årsaken til anemien er en annen enn myelom)
   • Total bilirubin <1,5 X øvre normalgrense (ULN). MERK: Isolert total bilirubin ≥1,5 X ULN med konjugert [direkte] bilirubin <1,5 X ULN er tillatt for de deltakerne med kjent Gilberts syndrom.
   • Aspartataminotransferase (AST)/alanintransaminase (ALT) ≤2,5 X ULN
   • ≥30 mL/min basert på Modifikasjon av diett ved nyresykdom (MDRD) 4-variabel formelberegning (vedlegg 17.2) eller kreatinclearance (CrCl) målt ved en 24-timers urinsamling. Den estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten (eGFR) kan også bestemmes ved å bruke andre allment aksepterte metoder som klinisk indisert, dvs. Cockcroft-Gault-metoden eller kronisk nyresykdom (CKD)-epidemiologisk samarbeid (EPI) i henhold til institusjonelle standarder.

6. Pasienter må ha SMM som er kategorisert som høyrisiko for progresjon til MM-relatert endeorganskade etter både kliniske og genomiske egenskaper. Pasienter kan bli kategorisert som høyrisiko av programmet for studier og behandling av ondartede hemopatier (PETHEMA) (immunoparese og ≥95 % avvikende benmargsplasmaceller (aBMPCs) etter flow) og/eller Mayo Clinic78 (20/2/20) kriterier og/eller har klonale BMPC-er ≥10 % med ett eller flere av følgende kriterier4:

   • Serum M-protein ≥3 g/dL
   • Immunoglobulin A (IgA) SMM
   • Immunoparese med reduksjon av 2 ikke-involverte immunoglobulinisotyper
   • Serum involvert/ikke-involvert fri lett kjede (FLC)-forhold ≥8 (men <100)
   • Progressiv økning i M-proteinnivå (utviklende type SMM; økning i serum M-protein med ≥25 % på 2 påfølgende evalueringer innen en 6-måneders periode)
   • Klonale benmargsplasmaceller (BMPC) 50–59 %
   • Unormal plasmacelle (PC) immunofenotype (≥95 % av BMPCer er klonale) og reduksjon av ≥1 ikke-involvert(e) immunoglobulinisotype(r)
   • Kromosomavvik spesifikt translokasjon av kromosom 4 eller 14 (t(4;14)) eller delesjon av den korte armen til kromosom 17 del(17p)) eller forsterkning av den lange armen til kromosom 1 (1q forsterkning) funnet hos ≥5 % av celler
   • Økt sirkulerende PC-er (PC-er >5 x 106/L og/eller >5 % PC-er per 100 perifere mononukleære blodceller (PBMC)
   • MR med diffuse abnormiteter eller 1 fokal lesjon, OG/ELLER PET-CT med fokal lesjon med økt opptak uten underliggende osteolytisk beinødeleggelse.
7. En kvinnelig deltaker i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening (ved eller innen 45 dager etter studieregistrering) og innen 72 timer etter starten av studiebehandlingen (avsnitt 4.7) og må godta ytterligere serum- eller uringraviditet tester under studiet

8. En kvinnelig deltaker må være (som definert i vedlegg 17.3):

   1. Ikke i fertil alder, eller
   2. Av fertil alder og praktiserer minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode (se vedlegg 17.3). MERK: Deltakeren må godta å fortsette det ovennevnte gjennom hele studien og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

   MERK: Hvis en kvinne blir i fertil alder etter studiestart, må kvinnen overholde punkt (b) som beskrevet ovenfor.

9. En kvinnelig deltaker må samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) eller fryse for fremtidig bruk for assistert befruktning under studien og i en periode på 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen. Kvinnelige deltakere bør vurdere konservering av egg før studiebehandling, da anti-kreftbehandlinger kan svekke fruktbarheten.
10. En kvinnelig deltaker må godta å ikke amme under studien og i en periode på 5 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen.

11. En mannlig deltaker må bruke kondom når han deltar i enhver aktivitet som tillater passasje av ejakulat til en annen person under studien og i en periode på 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen. Hvis partneren til den mannlige deltakeren er en kvinne i fertil alder, må den mannlige deltakeren bruke kondom (med eller uten sæddrepende middel), og den mannlige deltakerens kvinnelige partner må også praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode (se vedlegg 17.3).

    MERK: Hvis den mannlige deltakeren er vasektomisert, må han fortsatt bruke kondom (med eller uten sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille), men hans kvinnelige partner er ikke pålagt å bruke prevensjon.

12. En mannlig deltaker må samtykke i å ikke donere sæd for reproduksjonsformål under studien og i en periode på 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen. Mannlige deltakere bør vurdere bevaring av sæd før studiebehandling, da anti-kreftbehandlinger kan svekke fruktbarheten.
13. Pasientens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
14. Har noen tilstand som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens eller studiens velvære eller hindre pasienten i å møte eller utføre studiekravene.
15. Må være villig og i stand til å overholde livsstilsrestriksjonene spesifisert i denne protokollen (avsnitt 3.3).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som tidligere har mottatt systemisk behandling for SMM/MM. Én tidligere syklus (4-5 uker) med behandling for SMM er tillatt forutsatt at pasienten gjennomgår en 4-ukers utvaskingsperiode før første dose av studiebehandlingen. Behandling med kortikosteroider for andre indikasjoner er tillatt.
2. Pasienter som får andre undersøkelsesmidler av en eller annen grunn.
3. Pasienter som mottar en levende svekket vaksine innen 4 uker etter planlagt studiebehandlingsadministrasjon.
4. Kontraindikasjoner for enhver samtidig medisinering, inkludert medisiner som gis for infusjonsreaksjoner, antivirale, antibakterielle, antikoagulerende, tumorlyse eller hydreringsprofylakse gitt før behandling.

5. Pasienten har noe av følgende:

   1. Humant immunsviktvirus (HIV)-positivt med 1 eller flere av følgende:

      • Anamnese med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende tilstander cluster of differentiation (CD4) teller <350 celler/mm3
      • Detekterbar viral belastning under screening eller innen 6 måneder før screening
      • Får ikke høyaktiv antiretroviral terapi
      • Hadde en endring i antiretroviral behandling innen 6 måneder etter starten av screeningen
      • Mottar antiretroviral behandling som kan forstyrre studiebehandlingen, vurdert etter diskusjon med medisinsk monitor

   2. Hepatitt B-infeksjon (dvs. hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B-virus (HBV) - DNA-positiv). Pasienter med løst infeksjon (dvs. pasienter som er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen (anti-HBc) og/eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [anti-HBs]) må screenes ved hjelp av sanntids polymerasekjede reaksjon (PCR) måling av HBV DNA-nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. I tilfelle infeksjonsstatusen er uklar, er kvantitative virale nivåer nødvendige for å bestemme infeksjonsstatusen; se avsnitt 10.3.5.2.1 for ytterligere nødvendige vurderinger.

      UNNTAK: Deltakere med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (anti-HBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med tidligere HBV-vaksinasjon trenger ikke testes for HBV-DNA ved PCR.

   3. Aktiv hepatitt C-infeksjon målt ved positiv HCV-ribonukleinsyre (RNA) testing.

      Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV) antistoffpositivitet må gjennomgå HCV-RNA-testing (avsnitt 10.3.5.2.2). Hvis en deltaker med en historie med kronisk hepatitt C-infeksjon (definert som både HCV-antistoff og HCV-RNA-positiv) fullførte antiviral behandling og har upåviselig HCV-RNA 12 uker etter fullført behandling, er deltakeren kvalifisert for studien.

   4. Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) <50 % av antatt normal. Merk at FEV1-testing er nødvendig for deltakere med kjent eller mistenkt å ha KOLS eller astma, og deltakere må ekskluderes hvis FEV1 <50 % av forventet normal.
   5. Moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene eller ukontrollert astma uansett klassifisering. Merk at FEV1-testing er nødvendig for deltakere med kjent eller mistenkt astma, og deltakere må ekskluderes hvis FEV1 <50 % av forventet normal.
6. Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som de eksperimentelle midlene som ble brukt i studien.
7. Kvinnelig pasient nekter å slutte å amme spedbarnet sitt under studiebehandlingen eller innen 5 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen.
8. Deltakeren planlegger å bli far til et barn mens han er registrert i denne studien eller innen 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

9. Tilstedeværelse av følgende hjertesykdommer:

   1. New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt
   2. Hjerteinfarkt eller koronar bypass graft ≤6 måneder før studieregistrering
   3. Anamnese med klinisk signifikant ventrikkelarytmi eller uforklarlig synkope, som ikke antas å være vasovagal eller på grunn av dehydrering
   4. Ukontrollert hjertearytmi eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
   5. Ustabil eller ukontrollert sykdom/tilstand relatert til eller påvirker hjertefunksjonen (f.eks. ustabil angina)
10. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, venøs tromboembolisk sykdom, blødning, lungefibrose, pneumonitt, aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom med unntak av vitiligo, type I diabetes og tidligere autoimmun tyreoiditt som er for øyeblikket euthyroid basert på kliniske symptomer og laboratorietesting, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner innen 2 uker som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
11. Aktiv malignitet annet enn SMM som krever behandling de siste 24 månedene. Maligniteter behandlet i løpet av de siste 24 månedene som anses kurert med minimal risiko for tilbakefall er tillatt.
12. Har noen tilstand som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens eller studiens velvære eller hindre pasienten i å møte eller utføre studiekravene.
13. Pasienter med nedsatt beslutningsevne vil ikke bli registrert i denne studien.