Teclistamab eller Talquetamab i kombination med Daratumumab til højrisiko ulmende myelom (REVIVE-undersøgelse) (REVIVE)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ulmende myelomatose (SMM) baseret på IMWG-kriterierne10, herunder:

   • Serum M-protein ≥3 g/dL og/eller BMPC'er≥10 % (men <60 %)
   • Fravær af anæmi: hæmoglobin >10 g/dL
   • Fravær af nyresvigt: serumkreatinin <2,0 mg/dL
   • Fravær af hypercalcæmi: Calcium <10,5 mg/dL
   • Fravær af lytisk knoglelæsion på røntgen-, CT- eller positronemissionstomografi (PET)/CT og ikke mere end 1 læsion på helkrops-MR (BEMÆRK: Efter investigatorens skøn kan helkrops-CT eller PET/CT erstatte MR hos patienter, der har en kontraindikation, eller som ikke er i stand til at få foretaget MR.)
   • Involveret/ikke-involveret let kæde-forhold <100 (medmindre involveret let kæde er ≤10 mg/dL) BEMÆRK: Anæmi, nyresvigt og hypercalcæmi er tilladt, hvis det anses for at være uden relation til myelomatose (MM), se organfunktionskriterier i punkt #5 nedenfor .

2. Patienter skal have målbar sygdom inden for de seneste 4 uger, som er defineret ved et af følgende:

   • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL
   • Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer
   • Serumimmunoglobulinfri let kæde ≥10 mg/dL OG unormalt forhold mellem kappa/lambda serumfri let kæde (reference: 0,26-1,65)
   • Anden målbar sygdom som defineret af International Myeloma Working Group (IMWG).
   • Fordi det primære endepunkt er MRD-negativitet baseret på knoglemarvsanalyse, kan en patient uden målbar sygdom i blod eller urin blive indskrevet og vurderet for MRD-negativitet. BEMÆRK: Hos patienter, der modtog minimal tidligere behandling inden for det tilladte område pr. eksklusionskriterie 1, skulle patienter have haft dokumenteret målbar sygdom inden for 4 uger efter påbegyndelse af den pågældende behandling, hvis den i øjeblikket ikke kan måles.
3. Patienter alder ≥18 år.
4. Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 vurderet inden for de seneste 45 dage. (Se bilag 17.1).

5. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion ≤45 dage som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) >1,0 K-celler/μL; Efter investigators skøn, patienter med en ANC på 0,5 K/μL-1,0 K/μL kan også optages, hvis det er klinisk relevant (f.eks. patienter med en baseline neutropeni, der er kronisk og/eller etnisk neutropeni, og som ikke forårsager komplikationer, f.eks. ingen historie med kroniske infektioner).
   • Blodpladetal >75 K-celler/μL
   • Hæmoglobin >8 g/dL (transfusioner er tilladt, hvis årsagen til anæmien er en anden end myelom)
   • Total bilirubin <1,5 X øvre normalgrænse (ULN). BEMÆRK: Isoleret total bilirubin ≥1,5 X ULN med konjugeret [direkte] bilirubin <1,5 X ULN er tilladt for de deltagere med kendt Gilberts syndrom.
   • Aspartataminotransferase (AST)/alanintransaminase (ALT) ≤2,5 X ULN
   • ≥30 mL/min baseret på ændring af diæt ved nyresygdom (MDRD) 4-variable formelberegning (bilag 17.2) eller kreatinclearance (CrCl) målt ved en 24-timers urinopsamling. Den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) kan også bestemmes ved at bruge andre bredt accepterede metoder som klinisk indiceret, dvs. Cockcroft-Gault-metoden eller den kroniske nyresygdom (CKD)-epidemiologisk samarbejde (EPI) i henhold til institutionelle standarder.

6. Patienter skal have SMM, der er kategoriseret som højrisiko for progression til MM-relateret end-organskade ud fra både kliniske og genomiske karakteristika. Patienter kan blive kategoriseret som højrisiko af programmet for undersøgelse og behandling af maligne hæmopatier (PETHEMA) (immunoparese og ≥95 % afvigende knoglemarvsplasmaceller (aBMPC'er) efter flow) og/eller Mayo Clinic78 (20/2/20) kriterier og/eller har klonale BMPC'er ≥10 % med et eller flere af følgende kriterier4:

   • Serum M-protein ≥3 g/dL
   • Immunoglobulin A (IgA) SMM
   • Immunoparese med reduktion af 2 uinvolverede immunoglobulinisotyper
   • Serum involveret/uinvolveret fri let kæde (FLC) forhold ≥8 (men <100)
   • Progressiv stigning i M-proteinniveau (udviklende type SMM; stigning i serum M-protein med ≥25 % på 2 på hinanden følgende evalueringer inden for en 6-måneders periode)
   • Klonale knoglemarvsplasmaceller (BMPC) 50%-59%
   • Abnorm plasmacelle (PC) immunfænotype (≥95% af BMPC'er er klonale) og reduktion af ≥1 ikke-involveret immunoglobulinisotype(r)
   • Kromosomabnormaliteter specifikt translokation af kromosom 4 eller 14 (t(4;14)) eller deletion af den korte arm af kromosom 17 del(17p)) eller forstærkning af den lange arm af kromosom 1 (1q gain) fundet hos ≥5 % af celler
   • Øget cirkulerende pc'er (pc'er >5 x 106/L og/eller >5% pc'er pr. 100 perifere mononukleære blodceller (PBMC'er)
   • MR med diffuse abnormiteter eller 1 fokal læsion OG/ELLER PET-CT med fokal læsion med øget optagelse uden underliggende osteolytisk knogledestruktion.
7. En kvindelig deltager i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening (ved eller inden for 45 dage efter tilmelding til undersøgelsen) og inden for 72 timer efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (afsnit 4.7) og skal acceptere yderligere serum- eller uringraviditet. test under studiet

8. En kvindelig deltager skal være (som defineret i bilag 17.3):

   1. Ikke af den fødedygtige alder, eller
   2. Af den fødedygtige alder og praktiserer mindst 1 yderst effektiv præventionsmetode (se bilag 17.3). BEMÆRK: Deltageren skal acceptere at fortsætte ovenstående gennem hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   BEMÆRK: Hvis en kvinde bliver i den fødedygtige alder efter start af undersøgelsen, skal kvinden overholde punkt (b) som beskrevet ovenfor.

9. En kvindelig deltager skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) eller fryse til fremtidig brug med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i en periode på 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvindelige deltagere bør overveje at bevare æg før undersøgelsesbehandling, da anti-kræftbehandlinger kan forringe fertiliteten.
10. En kvindelig deltager skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen og i en periode på 5 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

11. En mandlig deltager skal bære kondom, når han deltager i enhver aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person under undersøgelsen og i en periode på 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis den mandlige deltagers partner er en kvinde i den fødedygtige alder, skal den mandlige deltager bruge kondom (med eller uden sæddræbende middel), og den mandlige deltagers kvindelige partner skal også praktisere en yderst effektiv præventionsmetode (se bilag 17.3).

    BEMÆRK: Hvis den mandlige deltager er vasektomiseret, skal han stadig bære kondom (med eller uden sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille), men hans kvindelige partner er ikke forpligtet til at bruge prævention.

12. En mandlig deltager skal acceptere ikke at donere sæd med henblik på reproduktion under undersøgelsen og i en periode på 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige deltagere bør overveje konservering af sæd før studiebehandling, da anti-kræftbehandlinger kan forringe fertiliteten.
13. Patientens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
14. Har en tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens eller undersøgelsens velbefindende eller forhindre patienten i at opfylde eller udføre undersøgelseskravene.
15. Skal være villig til og i stand til at overholde de livsstilsbegrænsninger, der er specificeret i denne protokol (afsnit 3.3).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har modtaget systemiske behandlinger for SMM/MM. En forudgående behandlingscyklus (4-5 uger) for SMM er tilladt, forudsat at patienten gennemgår en 4-ugers udvaskningsperiode før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Behandling med kortikosteroider til andre indikationer er tilladt.
2. Patienter, der får andre undersøgelsesmidler af en eller anden grund.
3. Patienter, der modtager en levende svækket vaccine inden for 4 uger efter planlagt undersøgelsesbehandling.
4. Kontraindikation til enhver samtidig medicinering, inklusive medicin givet til infusionsreaktion, antiviral, antibakteriel, antikoagulerende, tumorlyse eller hydreringsprofylakse givet før behandling.

5. Patienten har et af følgende:

   1. Human immundefektvirus (HIV)-positiv med 1 eller flere af følgende:

      • Anamnese med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende tilstande cluster of differentiation (CD4)antal <350 celler/mm3
      • Påviselig viral belastning under screening eller inden for 6 måneder før screening
      • Modtager ikke højaktiv antiretroviral behandling
      • Havde en ændring i antiretroviral behandling inden for 6 måneder efter starten af ​​screeningen
      • Modtagelse af antiretroviral behandling, der kan interferere med undersøgelsesbehandlingen vurderet efter drøftelse med den medicinske monitor

   2. Hepatitis B-infektion (dvs. hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-virus (HBV) - DNA-positiv). Patienter med løst infektion (dvs. patienter, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc) og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [anti-HB'er]), skal screenes ved hjælp af realtidspolymerasekæden reaktion (PCR) måling af HBV DNA niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. I tilfælde af at infektionsstatus er uklar, er kvantitative virale niveauer nødvendige for at bestemme infektionsstatus; se afsnit 10.3.5.2.1 for yderligere påkrævede vurderinger.

      UNDTAGELSE: Deltagere med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR.

   3. Aktiv hepatitis C-infektion målt ved positiv HCV-ribonukleinsyre (RNA) test.

      Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV) antistofpositivitet skal gennemgå HCV-RNA-test (afsnit 10.3.5.2.2). Hvis en deltager med en historie med kronisk hepatitis C-infektion (defineret som både HCV-antistof og HCV-RNA-positiv) fuldførte antiviral behandling og har upåviselig HCV-RNA 12 uger efter afslutningen af ​​behandlingen, er deltageren kvalificeret til undersøgelsen.

   4. Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) <50 % af forventet normal. Bemærk, at FEV1-test er påkrævet for deltagere med kendt eller mistænkt for at have KOL eller astma, og deltagere skal udelukkes, hvis FEV1 <50 % af forventet normal.
   5. Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år eller ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk, at FEV1-test er påkrævet for deltagere med kendt eller formodet astma, og deltagere skal udelukkes, hvis FEV1 <50 % af forventet normal.
6. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som de eksperimentelle midler, der blev brugt i undersøgelsen.
7. Kvindelig patient nægter at ophøre med at amme sit spædbarn under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 5 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Deltageren planlægger at blive far til et barn, mens han er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. Tilstedeværelse af følgende hjertesygdomme:

   1. New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt
   2. Myokardieinfarkt eller koronar bypasstransplantat ≤ 6 måneder før studieindskrivning
   3. Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, menes ikke at være vasovagal eller på grund af dehydrering
   4. Ukontrolleret hjertearytmi eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
   5. Ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina)
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, venøs tromboembolisk sygdom, blødning, lungefibrose, pneumonitis, aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom med undtagelse af vitiligo, type I diabetes og tidligere autoimmun thyroiditis, dvs. i øjeblikket euthyroid baseret på kliniske symptomer og laboratorietests, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer inden for 2 uger, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
11. Aktiv malignitet ud over SMM, der kræver behandling inden for de seneste 24 måneder. Maligniteter behandlet inden for de seneste 24 måneder, som anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald, er tilladt.
12. Har en tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens eller undersøgelsens velbefindende eller forhindre patienten i at opfylde eller udføre undersøgelseskravene.
13. Patienter med nedsat beslutningsevne vil ikke blive tilmeldt dette forsøg.