Teclistamab vagy talquetamab daratumumabbal kombinálva a magas kockázatú parázsló mielóma kezelésére (REVIVE-tanulmány) (REVIVE)

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt parázsló mielóma multiplexben (SMM) kell rendelkezniük az IMWG-kritériumok10 alapján, beleértve:

   • Szérum M-protein ≥3 g/dl és/vagy BMPC ≥10% (de <60%)
   • Anémia hiánya: hemoglobin >10 g/dl
   • Veseelégtelenség hiánya: szérum kreatinin <2,0 mg/dl
   • Hiperkalcémia hiánya: Kalcium <10,5 mg/dl
   • Röntgen-, CT- vagy pozitronemissziós tomográfia (PET)/CT-n nincs lítikus csontlézió, és nem több mint 1 lézió a teljes test MRI-n (MEGJEGYZÉS: A vizsgáló belátása szerint teljes test CT vagy PET/CT helyettesítheti MRI olyan betegeknél, akiknél ellenjavallat van, vagy akiknél nem végezhető MRI.)
   • Az érintett/nem érintett könnyűlánc aránya <100 (kivéve, ha az érintett könnyű lánc ≤10 mg/dL) MEGJEGYZÉS: Anémia, veseelégtelenség és hiperkalcémia megengedett, ha úgy ítélik meg, hogy nincs összefüggésben a myeloma multiplextel (MM), lásd a szervfunkciós kritériumokat az alábbi 5. pontban. .

2. A betegeknek az elmúlt 4 hétben mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a következők bármelyike ​​határoz meg:

   • Szérum monoklonális fehérje ≥ 0,5 g/dl
   • A vizelet monoklonális fehérje >200 mg/24 óra
   • A szérum immunglobulinmentes könnyű lánc ≥10 mg/dL ÉS abnormális kappa/lambda szérum szabad könnyű lánc arány (referencia: 0,26-1,65)
   • A Nemzetközi Mielóma Munkacsoport (IMWG) által meghatározott egyéb mérhető betegség.
   • Mivel a csontvelő-analízis alapján az elsődleges végpont az MRD-negatívitás, a vérben vagy vizeletben mérhető betegséggel nem rendelkező beteget be lehet vonni és értékelni lehet MRD-negatívitás szempontjából. MEGJEGYZÉS: Azoknál a betegeknél, akik az 1. kizárási kritériumon belüli megengedett tartományon belül minimális előzetes kezelésben részesültek, a betegeknek dokumentált mérhető betegségben kell lenniük az adott kezelés megkezdését követő 4 héten belül, ha jelenleg nem mérhető.
3. A betegek életkora ≥18 év.
4. Az elmúlt 45 napban értékelt keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1. (Lásd a 17.1. mellékletet).

5. A betegeknek megfelelő szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük ≤ 45 napig, az alábbiak szerint:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) >1,0 K sejt/μL; A vizsgáló döntése szerint 0,5 K/μL-1,0 ANC-vel rendelkező betegek K/μL is besorolható, ha klinikailag megfelelő (pl. olyan betegek, akiknek a kiindulási neutropeniája krónikus és/vagy etnikai eredetű, és nem okoz szövődményeket, pl. nincs krónikus fertőzés az anamnézisben).
   • Thrombocytaszám >75 K sejt/μL
   • Hemoglobin >8 g/dl (transzfúzió megengedett, ha a vérszegénység oka nem myeloma)
   • Összes bilirubin <1,5-szerese a normál felső határának (ULN). MEGJEGYZÉS: Izolált összbilirubin ≥1,5 X ULN konjugált [direkt] bilirubin < 1,5 X ULN megengedett azon résztvevők számára, akiknél ismert Gilbert-szindróma.
   • Aszpartát aminotranszferáz (AST)/alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 X ULN
   • ≥30 ml/perc a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) 4 változós képlet számítása (17.2. függelék) vagy a 24 órás vizeletgyűjtéssel mért kreatin-clearance (CrCl) alapján. A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) más, széles körben elfogadott módszerekkel is meghatározható, ha klinikailag indokolt, mint például a Cockcroft-Gault módszer vagy a krónikus vesebetegség (CKD)-epidemiológiai együttműködés (EPI) intézményi szabványok szerint.

6. A betegeknek olyan SMM-mel kell rendelkezniük, amely mind klinikai, mind genomiális jellemzői alapján magas kockázatúnak minősül az MM-hez kapcsolódó végszervi károsodáshoz való progresszió szempontjából. A betegek a Malignus Hemopathiák Tanulmányozási és Kezelési Programja (PETHEMA) (immunoparézis és ≥95% aberráns csontvelő-plazmasejtek (aBMPC) áramlás alapján) és/vagy Mayo Clinic78 (20/2/20) kritériumai szerint magas kockázatú kategóriába sorolhatók. és/vagy klonális BMPC-je ≥10%, az alábbi kritériumok közül egy vagy több mellett4:

   • Szérum M fehérje ≥3 g/dl
   • Immunglobulin A (IgA) SMM
   • Immunoparézis 2 nem érintett immunglobulin izotípus csökkentésével
   • A szérum érintett/nem érintett szabad könnyű lánc (FLC) aránya ≥8 (de <100)
   • Az M-proteinszint progresszív emelkedése (az SMM fejlődő típusa; a szérum M-protein ≥25%-os növekedése 2 egymást követő értékelésnél 6 hónapon belül)
   • Klonális csontvelő-plazmasejtek (BMPC) 50-59%
   • Rendellenes plazmasejtes (PC) immunfenotípus (a BMPC-k ≥95%-a klonális) és ≥1 nem érintett immunglobulin izotípus(ok) csökkenése
   • Kromoszóma-rendellenességek, specifikusan a 4-es vagy 14-es kromoszóma transzlokációja (t(4;14)) vagy a 17-es kromoszóma rövid karjának deléciója del(17p)), vagy az 1-es kromoszóma hosszú karjának növekedése (1q nyereség) a betegek ≥5%-ában sejteket
   • Megnövekedett keringő PC-k (PC >5 x 106/l és/vagy >5% PC/100 perifériás vér mononukleáris sejt (PBMC))
   • MRI diffúz eltérésekkel vagy 1 fokális lézióval, ÉS/VAGY PET-CT fokális lézióval, fokozott felvétellel, mögöttes osteolyticus csontpusztulás nélkül.
7. A fogamzóképes női résztvevőnek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatnia a szűréskor (a vizsgálatba való felvételkor vagy az azt követő 45 napon belül) és a vizsgálati kezelés megkezdését követő 72 órán belül (4.7. szakasz), és bele kell egyeznie a további szérum- vagy vizeletterhességbe. tesztek a vizsgálat során

8. Egy női résztvevőnek (a 17.3. függelékben meghatározottak szerint):

   1. Nem fogamzóképes, ill
   2. Fogamzóképes korú, és legalább 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert gyakorol (lásd a 17.3. mellékletet). MEGJEGYZÉS: A résztvevőnek bele kell egyeznie a fentiek folytatásához a vizsgálat során, és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.

   MEGJEGYZÉS: Ha egy nő a vizsgálat megkezdése után fogamzóképessé válik, a nőnek meg kell felelnie a fenti b) pontnak.

9. Egy női résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem adományoz petesejteket (petesejteket, petesejteket) és nem fagyaszt le későbbi, asszisztált reprodukciós célú felhasználás céljából a vizsgálat alatt és az utolsó adag vizsgálati kezelés után 3 hónapig. A női résztvevőknek fontolóra kell venniük a tojások tartósítását a vizsgálati kezelés előtt, mivel a rákellenes kezelések károsíthatják a termékenységet.
10. Egy női résztvevőnek vállalnia kell, hogy nem szoptat a vizsgálat alatt és az utolsó adag vizsgálati kezelés után 5 hónapig.

11. A férfi résztvevőnek óvszert kell viselnie, ha olyan tevékenységet folytat, amely lehetővé teszi az ejakulátum átjutását egy másik személyhez a vizsgálat alatt, és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 3 hónapig. Ha a férfi résztvevő partnere fogamzóképes nő, akkor a férfi résztvevőnek óvszert kell használnia (spermiciddel vagy anélkül), és a férfi résztvevő női partnerének is nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia (lásd 17.3. melléklet).

    MEGJEGYZÉS: Ha a férfi résztvevőt vazektomizálják, akkor is viselnie kell óvszert (spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal vagy anélkül), de női partnerének nem kötelező fogamzásgátlást alkalmaznia.

12. A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie abba, hogy nem ad spermát szaporodási célból a vizsgálat alatt és az utolsó adag vizsgálati kezelést követő 3 hónapig. A férfi résztvevőknek fontolóra kell venniük a spermiumok megőrzését a vizsgálati kezelés előtt, mivel a rákellenes kezelések károsíthatják a termékenységet.
13. A beteg megértési képessége és hajlandósága egy írásos beleegyező nyilatkozat aláírására.
14. Bármilyen körülménye van, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti a beteg vagy a vizsgálat jólétét, vagy megakadályozza a beteget a vizsgálati követelmények teljesítésében vagy elvégzésében.
15. Hajlandónak és képesnek kell lennie a jelen protokollban meghatározott életmódbeli korlátozások betartására (3.3. szakasz).

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akik korábban szisztémás terápiát kaptak SMM/MM miatt. Egy korábbi (4-5 hetes) SMM terápia megengedett, feltéve, hogy a beteg 4 hetes kiürülési perióduson esik át a vizsgálati kezelés első dózisa előtt. Egyéb indikációk esetén kortikoszteroid kezelés megengedett.
2. Olyan betegek, akik bármilyen okból bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
3. Azok a betegek, akik a tervezett vizsgálati kezelés beadását követő 4 héten belül élő attenuált vakcinát kapnak.
4. Ellenjavallatok minden egyidejű gyógyszeres kezelésre, beleértve az infúziós reakcióra, vírusellenes, antibakteriális, véralvadásgátló, tumorlízisre vagy hidratációs profilaxisra adott gyógyszereket is a terápia előtt.

5. A páciens a következők bármelyikével rendelkezik:

   1. Humán immunhiány vírus (HIV)-pozitív, az alábbiak közül egy vagy több:

      • A szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó állapotok a kórtörténetben, a differenciálódás klasztere (CD4) szám <350 sejt/mm3
      • Kimutatható vírusterhelés a szűrés során vagy a szűrést megelőző 6 hónapon belül
      • Nem részesül nagyon aktív antiretrovirális kezelésben
      • A szűrés kezdetétől számított 6 hónapon belül megváltozott az antiretrovirális terápia
      • Antiretrovirális kezelésben részesül, amely megzavarhatja a vizsgálati kezelést, az orvosi monitorral folytatott megbeszélés alapján

   2. Hepatitis B fertőzés (azaz hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B vírus (HBV) – DNS-pozitív). A megoldódott fertőzésben szenvedő betegeket (vagyis azokat a betegeket, akik HBsAg-negatívak, de pozitívak a hepatitis B magantigén elleni antitestekre (anti-HBc) és/vagy a hepatitis B felszíni antigén elleni antitestekre [anti-HBs]) valós idejű polimerázlánc segítségével kell szűrni. reakció (PCR) a HBV DNS szintjének mérése. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek. Abban az esetben, ha a fertőzés állapota nem egyértelmű, kvantitatív vírusszintek szükségesek a fertőzési állapot meghatározásához; lásd a 10.3.5.2.1. szakaszt a további szükséges értékelésekért.

      KIVÉTEL: A HBV-oltásra utaló szerológiai leletekkel rendelkező résztvevőknél (az egyetlen szerológiai marker az anti-HBs-pozitivitás) ÉS a HBV-oltás ismert kórtörténetében, nem szükséges PCR-rel tesztelni a HBV DNS-t.

   3. Aktív hepatitis C fertőzés pozitív HCV-ribonukleinsav (RNS) teszttel mérve.

      Azoknak a résztvevőknek, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) antitest-pozitivitás szerepel, HCV-RNS-tesztet kell végezni (10.3.5.2.2. szakasz). Ha egy olyan résztvevő, akinek a kórelőzményében krónikus hepatitis C fertőzés szerepel (amelyet HCV-antitestként és HCV-RNS-pozitívként is definiálnak), befejezte az antivirális terápiát, és 12 héttel a terápia befejezése után nem volt kimutatható HCV-RNS-e, a résztvevő jogosult a vizsgálatra.

   4. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), 1 másodpercen belüli kényszerített kilégzési térfogattal (FEV1) az előre jelzett normális érték 50%-a alatt. Ne feledje, hogy a FEV1-teszt szükséges azoknál a résztvevőknél, akiknél COPD vagy asztma ismert vagy gyanítható, és a résztvevőket ki kell zárni, ha a FEV1 az előre jelzett normálérték 50%-a.
   5. Mérsékelt vagy súlyos tartósan fennálló asztma az elmúlt 2 évben, vagy bármilyen besorolású nem kontrollált asztma. Vegye figyelembe, hogy FEV1-teszt szükséges az ismert vagy feltételezett asztmában szenvedő résztvevők esetében, és a résztvevőket ki kell zárni, ha a FEV1 <50%-a a várható normál értéknek.
6. A vizsgálatban használt kísérleti szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
7. A nőbeteg nem hajlandó abbahagyni csecsemőjének szoptatását a vizsgálati kezelés alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagjának beadását követő 5 hónapon belül.
8. A résztvevő gyermeknemzést tervez, amíg részt vesz ebben a vizsgálatban, vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapon belül.

9. A következő szívbetegségek jelenléte:

   1. New York Heart Association III vagy IV stádiumú pangásos szívelégtelenség
   2. Szívinfarktus vagy koszorúér bypass graft ≤6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt
   3. Klinikailag jelentős kamrai arrhythmia vagy megmagyarázhatatlan ájulás a kórelőzményben, amelyről nem gondolják, hogy vazovagális jellegű, vagy kiszáradás miatt
   4. Nem kontrollált szívritmuszavar vagy klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) rendellenességek
   5. Instabil vagy kontrollálatlan betegség/állapot, amely a szívműködéssel kapcsolatos vagy azt befolyásolja (pl. instabil angina)
10. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a vénás thromboemboliás betegséget, a vérzést, a tüdőfibrózist, a tüdőgyulladást, az aktív autoimmun betegséget vagy az autoimmun betegség dokumentált anamnézisét, a vitiligo, az I-es típusú cukorbetegség és a korábbi autoimmun pajzsmirigygyulladás kivételével. jelenleg euthyreoid klinikai tünetek és laboratóriumi vizsgálatok alapján, vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzet 2 héten belül, ami korlátozná a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
11. Az SMM-től eltérő aktív rosszindulatú daganat, amely kezelést igényelt az elmúlt 24 hónapban. Az elmúlt 24 hónapban kezelt rosszindulatú daganatok, amelyek gyógyultnak tekinthetők, és a kiújulás kockázata minimális, megengedettek.
12. Bármilyen körülménye van, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti a beteg vagy a vizsgálat jólétét, vagy megakadályozza a beteget a vizsgálati követelmények teljesítésében vagy elvégzésében.
13. Csökkent döntéshozatali képességű betegek nem vesznek részt ebben a vizsgálatban.