Teclistamabe ou talquetamabe em combinação com daratumumabe para mieloma latente de alto risco (estudo REVIVE) (REVIVE)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter mieloma múltiplo latente (SMM) confirmado histologicamente ou citologicamente com base nos critérios do IMWG10, incluindo:

   • Proteína M sérica ≥3 g/dL e/ou BMPCs≥10% (mas <60%)
   • Ausência de anemia: hemoglobina >10 g/dL
   • Ausência de insuficiência renal: creatinina sérica <2,0 mg/dL
   • Ausência de hipercalcemia: Cálcio <10,5 mg/dL
   • Ausência de lesão óssea lítica na radiografia, tomografia computadorizada ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC e não mais que 1 lesão na ressonância magnética de corpo inteiro (NOTA: a critério do investigador, tomografia computadorizada de corpo inteiro ou PET/TC pode substituir RM em pacientes que têm contraindicação ou que não podem realizar RM.)
   • Proporção de cadeia leve envolvida/não envolvida <100 (a menos que a cadeia leve envolvida seja ≤10 mg/dL) NOTA: Anemia, insuficiência renal e hipercalcemia são permitidas se consideradas não relacionadas ao mieloma múltiplo (MM), consulte os critérios de função do órgão no ponto 5 abaixo .

2. Os pacientes devem ter doença mensurável nas últimas 4 semanas, que é definida por qualquer um dos seguintes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dL
   • Proteína monoclonal na urina >200 mg/24 horas
   • Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥10 mg/dL E relação de cadeia leve livre sérica kappa/lambda anormal (referência: 0,26-1,65)
   • Outras doenças mensuráveis, conforme definido pelo Grupo Internacional de Trabalho sobre Mieloma (IMWG).
   • Como o desfecho primário é a negatividade do MRD com base na análise da medula óssea, um paciente sem doença mensurável no sangue ou na urina pode ser inscrito e avaliado quanto à negatividade do MRD. NOTA: Em pacientes que receberam terapia anterior mínima dentro da faixa permitida de acordo com o critério de exclusão 1, os pacientes deveriam ter doença mensurável documentada dentro de 4 semanas após o início da respectiva terapia, se atualmente não mensurável.
3. Pacientes com idade ≥18 anos.
4. Pacientes com status de desempenho 0-1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) avaliados nos últimos 45 dias. (Ver Apêndice 17.1).

5. Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula ≤45 dias, conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,0 células K/μL; A critério do investigador, pacientes com CAN de 0,5 K/μL-1,0 K/μL também pode ser inscrito se clinicamente apropriado (por exemplo, pacientes com neutropenia basal que seja crônica e/ou neutropenia étnica e que não cause complicações, por exemplo, sem histórico de infecções crônicas).
   • Contagem de plaquetas >75 células K/μL
   • Hemoglobina >8 g/dL (transfusões são permitidas se a causa da anemia for outra que não o mieloma)
   • Bilirrubina total <1,5 X limite superior do normal (LSN). NOTA: Bilirrubina total isolada ≥1,5 X LSN com bilirrubina conjugada [direta] <1,5 X LSN é permitida para os participantes com síndrome de Gilbert conhecida.
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina transaminase (ALT) ≤2,5 X LSN
   • ≥30 mL/min com base no cálculo da fórmula de 4 variáveis ​​da modificação da dieta na doença renal (MDRD) (Apêndice 17.2) ou depuração de creatina (CrCl) medida por uma coleta de urina de 24 horas. A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) também pode ser determinada usando outros métodos amplamente aceitos conforme indicado clinicamente, ou seja, o método Cockcroft-Gault ou a colaboração epidemiológica (EPI) para doença renal crônica (DRC) de acordo com os padrões institucionais.

6. Os pacientes devem ter SMM classificado como de alto risco de progressão para danos em órgãos-alvo relacionados ao MM, tanto por características clínicas quanto genômicas. Os pacientes podem ser categorizados como de alto risco pelo Programa de Estudo e Tratamento de Hemopatias Malignas (PETHEMA) (imunoparesia e ≥95% de plasmócitos aberrantes da medula óssea (aBMPCs) por fluxo) e/ou critérios da Mayo Clinic78 (20/2/20) e/ou ter BMPCs clonais ≥10% com qualquer um ou mais dos seguintes critérios4:

   • Proteína M sérica ≥3 g/dL
   • Imunoglobulina A (IgA) SMM
   • Imunoparesia com redução de 2 isotipos de imunoglobulina não envolvidos
   • Proporção de cadeia leve livre (FLC) envolvida/não envolvida no soro ≥8 (mas <100)
   • Aumento progressivo no nível de proteína M (tipo em evolução de SMM; aumento na proteína M sérica em ≥25% em 2 avaliações sucessivas dentro de um período de 6 meses)
   • Células plasmáticas clonais da medula óssea (BMPC) 50%-59%
   • Imunofenótipo anormal de células plasmáticas (PC) (≥95% dos BMPCs são clonais) e redução de ≥1 isotipo(s) de imunoglobulina não envolvido(s)
   • Anormalidades cromossômicas especificamente translocação dos cromossomos 4 ou 14 (t(4;14)) ou deleção do braço curto do cromossomo 17 del(17p)) ou ganho do braço longo do cromossomo 1 (ganho 1q) encontradas em ≥5% dos células
   • Aumento de PCs circulantes (PCs >5 x 106/L e/ou >5% de PCs por 100 células mononucleares do sangue periférico (PBMCs)
   • RM com anormalidades difusas ou 1 lesão focal, E/OU PET-CT com lesão focal com captação aumentada sem destruição óssea osteolítica subjacente.
7. Uma participante do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem (em ou dentro de 45 dias após a inscrição no estudo) e dentro de 72 horas do início do tratamento do estudo (Seção 4.7) e deve concordar com mais gravidez de soro ou urina testes durante o estudo

8. Uma participante do sexo feminino deve ser (conforme definido no Apêndice 17.3):

   1. Sem potencial para engravidar, ou
   2. Com potencial para engravidar e praticando pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz (ver Apêndice 17.3). NOTA: O participante deve concordar em continuar com o procedimento acima durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

   NOTA: Se uma mulher tiver potencial para engravidar após o início do estudo, a mulher deve cumprir o ponto (b) conforme descrito acima.

9. Uma participante do sexo feminino deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou congelar para uso futuro para fins de reprodução assistida durante o estudo e por um período de 3 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. As participantes do sexo feminino devem considerar a preservação dos óvulos antes do tratamento do estudo, pois os tratamentos anticâncer podem prejudicar a fertilidade.
10. Uma participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar durante o estudo e por um período de 5 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.

11. Um participante do sexo masculino deve usar preservativo ao praticar qualquer atividade que permita a passagem da ejaculação para outra pessoa durante o estudo e por um período de 3 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Se a parceira do participante masculino for uma mulher com potencial para engravidar, o participante masculino deverá usar preservativos (com ou sem espermicida), e a parceira do participante masculino também deverá praticar um método contraceptivo altamente eficaz (ver Apêndice 17.3).

    NOTA: Se o participante do sexo masculino for vasectomizado, ele ainda deverá usar preservativo (com ou sem espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida), mas sua parceira não é obrigada a usar contracepção.

12. Um participante do sexo masculino deve concordar em não doar esperma para fins de reprodução durante o estudo e por um período de 3 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Os participantes do sexo masculino devem considerar a preservação do esperma antes do tratamento do estudo, pois os tratamentos anticâncer podem prejudicar a fertilidade.
13. Capacidade do paciente de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
14. Ter qualquer condição que, na opinião do Investigador, comprometa o bem-estar do paciente ou do estudo ou impeça o paciente de atender ou realizar os requisitos do estudo.
15. Deve estar disposto e ser capaz de aderir às restrições de estilo de vida especificadas neste protocolo (Seção 3.3).

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam terapias sistêmicas anteriores para SMM/MM. Um ciclo anterior (4-5 semanas) de terapia para SMM é permitido, desde que o paciente passe por um período de eliminação de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. O tratamento com corticosteróides para outras indicações é permitido.
2. Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação por qualquer motivo.
3. Pacientes que recebem uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas após a administração programada do tratamento do estudo.
4. Contra-indicação a qualquer medicamento concomitante, incluindo aqueles medicamentos administrados para reação à infusão, antivirais, antibacterianos, anticoagulação, lise tumoral ou profilaxia de hidratação administrada antes da terapia.

5. O paciente tem qualquer um dos seguintes:

   1. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo com 1 ou mais dos seguintes:

      • História de condições definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), contagem de cluster de diferenciação (CD4) <350 células/mm3
      • Carga viral detectável durante o rastreio ou nos 6 meses anteriores ao rastreio
      • Não receber terapia antirretroviral altamente ativa
      • Teve uma mudança na terapia antirretroviral dentro de 6 meses após o início da triagem
      • Receber terapia antirretroviral que possa interferir no tratamento do estudo, conforme avaliado após discussão com o Monitor Médico

   2. Infecção por hepatite B (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da hepatite B (HBV) - DNA positivo). Pacientes com infecção resolvida (ou seja, pacientes que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos contra o antígeno central da hepatite B (anti-HBc) e/ou anticorpos contra o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser triados usando cadeia de polimerase em tempo real. medição de reação (PCR) dos níveis de DNA do HBV. Aqueles que forem PCR positivos serão excluídos. Caso o estado da infecção não seja claro, são necessários níveis virais quantitativos para determinar o estado da infecção; consulte a Seção 10.3.5.2.1 para obter mais avaliações necessárias.

      EXCEÇÃO: Participantes com resultados sorológicos sugestivos de vacinação contra HBV (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra HBV não precisam ser testados para DNA de HBV por PCR.

   3. Infecção ativa por hepatite C medida por teste positivo de ácido ribonucleico (RNA) de HCV.

      Os participantes com histórico de positividade para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) devem ser submetidos a testes de RNA-HCV (Seção 10.3.5.2.2). Se um participante com histórico de infecção crônica por hepatite C (definida como anticorpo de HCV e RNA de HCV positivo) completou a terapia antiviral e tem RNA de HCV indetectável 12 semanas após a conclusão da terapia, o participante é elegível para o estudo.

   4. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) <50% do normal previsto. Observe que o teste de VEF1 é necessário para participantes com DPOC ou asma conhecida ou suspeita, e os participantes devem ser excluídos se VEF1 <50% do normal previsto.
   5. Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos ou asma não controlada de qualquer classificação. Observe que o teste de VEF1 é necessário para participantes com asma conhecida ou suspeita, e os participantes devem ser excluídos se VEF1 <50% do valor normal previsto.
6. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes experimentais utilizados no estudo.
7. Paciente do sexo feminino se recusa a interromper a amamentação de seu bebê durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.
8. O participante planeja ter um filho enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

9. Presença das seguintes condições cardíacas:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association
   2. Infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização do miocárdio ≤6 meses antes da inscrição no estudo
   3. História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável, que não se acredita ser de natureza vasovagal ou devido a desidratação
   4. Arritmia cardíaca não controlada ou anomalias clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG)
   5. Doença/condição instável ou não controlada relacionada ou que afeta a função cardíaca (por exemplo, angina instável)
10. Doença intercorrente não controlada incluindo, entre outros, infecção contínua ou ativa, doença tromboembólica venosa, hemorragia, fibrose pulmonar, pneumonite, doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, com exceção de vitiligo, diabetes tipo I e tireoidite autoimune prévia que seja atualmente eutireoidiano com base em sintomas clínicos e testes laboratoriais, ou doenças psiquiátricas/situações sociais dentro de 2 semanas que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
11. Malignidade ativa diferente de SMM que requer tratamento nos últimos 24 meses. São permitidas doenças malignas tratadas nos últimos 24 meses que sejam consideradas curadas com risco mínimo de recorrência.
12. Ter qualquer condição que, na opinião do Investigador, comprometa o bem-estar do paciente ou do estudo ou impeça o paciente de atender ou realizar os requisitos do estudo.
13. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada não serão inscritos neste estudo.