Teclistamab 或 Talquetamab 与 Daratumumab 联合治疗高危冒烟性骨髓瘤（REVIVE 研究） (REVIVE)

纳入标准：

1. 患者必须根据 IMWG 标准 10 经组织学或细胞学证实患有冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM)，包括：

   • 血清 M 蛋白 ≥3 g/dL 和/或 BMPC ≥10 %（但 <60%）
   • 无贫血：血红蛋白 >10 g/dL
   • 无肾衰竭：血清肌酐<2.0 mg/dL
   • 无高钙血症：钙<10.5 mg/dL
   • X 射线、CT 或正电子发射断层扫描 (PET)/CT 上没有溶骨性病变，全身 MRI 上的病变不超过 1 个（注：根据研究者的判断，全身 CT 或 PET/CT 可以替代对有禁忌症或无法进行 MRI 的患者进行 MRI。）
   • 受累/不受累轻链比率 <100（除非受累轻链≤10 mg/dL） 注：如果认为与多发性骨髓瘤 (MM) 无关，则允许贫血、肾衰竭和高钙血症，请参阅下面第 5 点中的器官功能标准。

2. 患者必须在过去 4 周内患有可测量的疾病，其定义为以下任何一项：

   • 血清单克隆蛋白≥0.5g/dL
   • 尿单克隆蛋白 >200 mg/24 小时
   • 血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL且κ/lambda血清游离轻链比值异常（参考：0.26-1.65）
   • 国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 定义的其他可测量疾病。
   • 由于主要终点是基于骨髓分析的 MRD 阴性，因此可以招募血液或尿液中没有可测量疾病的患者并评估 MRD 阴性。 注：在根据排除标准 1 的允许范围内接受过最低限度既往治疗的患者中，如果目前无法测量，则患者应在开始相应治疗后 4 周内记录可测量的疾病。
3. 患者年龄≥18岁。
4. 过去 45 天内评估的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1 的患者。 （参见附录 17.1）。

5. 患者必须具有充足的器官和骨髓功能 ≤45 天，定义如下：

   • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >1.0 K 个细胞/μL；根据研究者的判断，ANC 为 0.5 K/μL-1.0 的患者 如果临床合适，也可以招募 K/μL（例如，基线中性粒细胞减少症为慢性和/或种族中性粒细胞减少症且不会引起并发症的患者，例如，没有慢性感染史）。
   • 血小板计数 >75 K 细胞/μL
   • 血红蛋白 >8 g/dL（如果贫血的原因不是骨髓瘤，则允许输血）
   • 总胆红素 <1.5 X 正常上限 (ULN)。 注：对于已知患有吉尔伯特综合征的参与者，允许分离总胆红素≥1.5 X ULN，结合[直接]胆红素<1.5 X ULN。
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 X ULN
   • ≥30 mL/min，基于肾病饮食改良 (MDRD) 4 变量公式计算（附录 17.2）或通过 24 小时尿液收集测量的肌酸清除率 (CrCl)。 估计的肾小球滤过率（eGFR）也可以通过使用临床上指示的其他广泛接受的方法来确定，即，Cockcroft-Gault方法或按照机构标准的慢性肾病（CKD）-流行病学协作（EPI）。

6. 根据临床和基因组特征，患者必须患有进展为 MM 相关终末器官损伤的高风险 SMM。 根据恶性血液病研究和治疗计划 (PETHEMA)（免疫麻痹和血流异常骨髓浆细胞 (aBMPC) ≥95%）和/或 Mayo Clinic78 (20/2/20) 标准，患者可能被归类为高风险和/或克隆 BMPC ≥10%，且符合以下一项或多项标准4：

   • 血清M蛋白≥3g/dL
   • 免疫球蛋白 A (IgA) SMM
   • 免疫麻痹伴有 2 种不相关免疫球蛋白同种型的减少
   • 血清参与/未参与的游离轻链 (FLC) 比率 ≥8（但<100）
   • M 蛋白水平逐渐增加（SMM 的进化型；6 个月内连续 2 次评估时血清 M 蛋白增加 ≥25%）
   • 克隆骨髓浆细胞（BMPC）50%-59%
   • 浆细胞 (PC) 免疫表型异常（≥95% 的 BMPC 为克隆性）和 ≥1 种不相关免疫球蛋白同种型减少
   • ≥5% 的染色体异常，特别是 4 号或 14 号染色体易位 (t(4;14)) 或 17 号染色体短臂缺失 del(17p)) 或 1 号染色体长臂增加（1q 增加）细胞
   • 循环 PC 增加（PC >5 x 106/L 和/或 >5% PC 每 100 个外周血单核细胞 (PBMC)
   • MRI 具有弥漫性异常或 1 个局灶性病变，和/或 PET-CT 具有局灶性病变，且摄取增加，但没有潜在的溶骨性骨破坏。
7. 有生育能力的女性参与者在筛选时（研究入组时或 45 天内）以及研究治疗开始后 72 小时内（第 4.7 节）血清或尿液妊娠测试必须为阴性，并且必须同意进一步血清或尿液妊娠研究期间的测试

8. 女性参与者必须是（定义见附录 17.3）：

   1. 不具备生育能力，或
   2. 有生育能力并采取至少 1 种高效避孕方法（见附录 17.3）。 注：参与者必须同意在整个研究过程中以及最后一次研究治疗后 3 个月内继续执行上述操作。

   注：如果女性在研究开始后具有生育潜力，则该女性必须遵守上述 (b) 点。

9. 女性参与者必须同意在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后 3 个月内不捐献卵子（卵子、卵母细胞）或冷冻以供将来用于辅助生殖。 女性参与者应考虑在研究治疗之前保存卵子，因为抗癌治疗可能会损害生育能力。
10. 女性参与者必须同意在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后 5 个月内不进行母乳喂养。

11. 在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后 3 个月内，男性参与者在从事任何允许射精到另一个人的活动时必须佩戴安全套。 如果男性参与者的伴侣是具有生育能力的女性，则男性参与者必须使用避孕套（含或不含杀精剂），并且男性参与者的女性伴侣也必须采取高效的避孕方法（见附录17.3）。

    注意：如果男性参与者接受输精管结扎，他仍然必须佩戴避孕套（有或没有杀精泡沫/凝胶/薄膜/霜/栓剂），但他的女性伴侣不需要使用避孕措施。

12. 男性参与者必须同意在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后的 3 个月内不捐献精子用于生殖目的。 男性参与者应在研究治疗前考虑保存精子，因为抗癌治疗可能会损害生育能力。
13. 患者的理解能力和签署书面知情同意文件的意愿。
14. 研究者认为存在任何会损害患者或研究的健康或妨碍患者满足或执行研究要求的情况。
15. 必须愿意并且能够遵守本协议（第 3.3 节）中指定的生活方式限制。

排除标准：

1. 先前接受过 SMM/MM 全身治疗的患者。 如果患者在第一剂研究治疗之前经历了 4 周的清除期，则允许进行一个先前的 SMM 治疗周期（4-5 周）。 允许使用皮质类固醇治疗其他适应症。
2. 因任何原因正在接受任何其他研究药物的患者。
3. 在预定的研究治疗给药后 4 周内接受减毒活疫苗的患者。
4. 任何伴随药物的禁忌症，包括治疗前给予的用于输注反应、抗病毒、抗菌、抗凝、肿瘤溶解或水合预防的药物。

5. 患者有以下任何一种情况：

   1. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性且具有以下一项或多项特征：

      • 获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 病史 - 定义条件分化簇 (CD4) 计数 <350 个细胞/mm3
      • 筛选期间或筛选前 6 个月内可检测到的病毒载量
      • 未接受高效抗逆转录病毒治疗
      • 筛查开始后 6 个月内抗逆转录病毒治疗发生变化
      • 接受可能干扰研究治疗的抗逆转录病毒治疗（经与医学监察员讨论后评估）

   2. 乙型肝炎感染（即乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎病毒 (HBV)-DNA 阳性）。 感染已解决的患者（即 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗原抗体（抗 HBc）和/或乙型肝炎表面抗原 [抗 HBs] 抗体阳性的患者）必须使用实时聚合酶链进行筛查HBV DNA 水平的反应 (PCR) 测量。 PCR 呈阳性的人将被排除在外。 如果感染状况不清楚，则需要定量病毒水平来确定感染状况；有关进一步所需的评估，请参阅第 10.3.5.2.1 节。

      例外：血清学结果提示接种过 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标记）且已知既往 HBV 疫苗接种史的参与者不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。

   3. 通过 HCV-核糖核酸 (RNA) 检测呈阳性来测量活动性丙型肝炎感染。

      有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 抗体阳性史的参与者必须接受 HCV-RNA 检测（第 10.3.5.2.2 节）。 如果有慢性丙型肝炎感染史（定义为 HCV 抗体和 HCV-RNA 阳性）的参与者完成了抗病毒治疗，并且在治疗完成后 12 周内 HCV-RNA 检测不到，则该参与者有资格参加该研究。

   4. 慢性阻塞性肺疾病 (COPD)，1 秒用力呼气量 (FEV1) < 预测正常值的 50%。 请注意，已知或怀疑患有 COPD 或哮喘的参与者需要进行 FEV1 测试，如果 FEV1 < 预测正常值的 50%，则必须排除参与者。
   5. 过去 2 年内患有中度或重度持续性哮喘，或任何类别的未受控制的哮喘。 请注意，患有已知或疑似哮喘的参与者需要进行 FEV1 测试，如果 FEV1 < 预测正常值的 50%，则必须排除参与者。
6. 过敏反应史归因于与研究中使用的实验剂具有相似化学或生物成分的化合物。
7. 女性患者在研究治疗期间或接受最后一剂研究治疗后 5 个月内拒绝停止母乳喂养。
8. 参与者计划在参加本研究期间或在最后一次研究治疗后 3 个月内生育孩子。

9. 存在以下心脏疾病：

   1. 纽约心脏协会 III 期或 IV 期充血性心力衰竭
   2. 研究入组前 ≤6 个月内发生心肌梗塞或冠状动脉搭桥术
   3. 有临床意义的室性心律失常或不明原因晕厥病史，不认为是血管迷走性或脱水所致
   4. 不受控制的心律失常或有临床意义的心电图 (ECG) 异常
   5. 与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控制的疾病/病症（例如不稳定型心绞痛）
10. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、静脉血栓栓塞性疾病、出血、肺纤维化、肺炎、活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，但白癜风、I 型糖尿病和既往自身免疫性甲状腺炎除外目前，根据临床症状和实验室检测或两周内的精神疾病/社交情况，甲状腺功能正常，这将限制对研究要求的遵守。
11. 过去 24 个月内需要治疗的除 SMM 之外的活动性恶性肿瘤。 允许在过去 24 个月内接受治疗且被认为已治愈且复发风险最小的恶性肿瘤。
12. 研究者认为存在任何会损害患者或研究的健康或妨碍患者满足或执行研究要求的情况。
13. 决策能力受损的患者将不会参加该试验。