Teclistamab o Talquetamab in combinazione con Daratumumab per il mieloma senza fiamma ad alto rischio (studio REVIVE) (REVIVE)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un mieloma multiplo senza fiamma (SMM) confermato istologicamente o citologicamente in base ai criteri IMWG10, tra cui:

   • Proteina M sierica ≥ 3 g/dL e/o BMPC ≥ 10% (ma <60%)
   • Assenza di anemia: emoglobina >10 g/dL
   • Assenza di insufficienza renale: creatinina sierica <2,0 mg/dL
   • Assenza di ipercalcemia: Calcio <10,5 mg/dL
   • Assenza di lesione ossea litica alla radiografia, alla TC o alla tomografia a emissione di positroni (PET)/TC e non più di 1 lesione alla risonanza magnetica dell'intero corpo (NOTA: a discrezione dello sperimentatore, la TC del corpo intero o la PET/CT possono sostituire MRI in pazienti che hanno controindicazioni o che non possono sottoporsi a MRI.)
   • Rapporto catene leggere coinvolte/non coinvolte <100 (a meno che le catene leggere coinvolte non siano ≤10 mg/dL) NOTA: anemia, insufficienza renale e ipercalcemia sono consentite se ritenute non correlate al mieloma multiplo (MM), vedere i criteri di funzionalità dell'organo al punto n. 5 di seguito .

2. I pazienti devono avere una malattia misurabile nelle ultime 4 settimane, definita da uno qualsiasi dei seguenti:

   • Proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dL
   • Proteina monoclonale urinaria >200 mg/24 ore
   • Catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche ≥ 10 mg/dL E rapporto anomalo delle catene leggere libere sieriche kappa/lambda (riferimento: 0,26-1,65)
   • Altre malattie misurabili come definite dall'International Myeloma Working Group (IMWG).
   • Poiché l'endpoint primario è la negatività della MRD basata sull'analisi del midollo osseo, un paziente senza malattia misurabile nel sangue o nelle urine può essere arruolato e valutato per la negatività della MRD. NOTA: nei pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente minima entro l'intervallo consentito per i criteri di esclusione 1, i pazienti avrebbero dovuto avere una malattia misurabile documentata entro 4 settimane dall'inizio della rispettiva terapia se attualmente non misurabile.
3. I pazienti hanno un'età ≥18 anni.
4. Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 valutato negli ultimi 45 giorni. (Vedi Appendice 17.1).

5. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo per ≤45 giorni come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,0 K cellule/μL; A discrezione dello sperimentatore, i pazienti con un ANC di 0,5 K/μL-1,0 K/μL può anche essere arruolato se clinicamente appropriato (ad esempio, pazienti con neutropenia al basale cronica e/o neutropenia etnica e che non causa complicazioni, ad esempio senza storia di infezioni croniche).
   • Conta piastrinica >75 K cellule/μL
   • Emoglobina >8 g/dL (le trasfusioni sono consentite se la causa dell'anemia è diversa dal mieloma)
   • Bilirubina totale <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). NOTA: la bilirubina totale isolata ≥ 1,5 X ULN con bilirubina coniugata [diretta] < 1,5 X ULN è consentita per i partecipanti con sindrome di Gilbert nota.
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 X ULN
   • ≥30 mL/min in base al calcolo della formula a 4 variabili Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (Appendice 17.2) o alla clearance della creatina (CrCl) misurata mediante una raccolta di urine delle 24 ore. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) può anche essere determinata utilizzando altri metodi ampiamente accettati come clinicamente indicati, ad esempio il metodo Cockcroft-Gault o la collaborazione epidemiologica (EPI) tra malattia renale cronica (CKD) secondo gli standard istituzionali.

6. I pazienti devono avere un SMM classificato come ad alto rischio di progressione verso il danno d'organo correlato al MM in base a caratteristiche sia cliniche che genomiche. I pazienti possono essere classificati come ad alto rischio dal Programma per lo studio e il trattamento delle emopatie maligne (PETHEMA) (immunoparesi e ≥95% di plasmacellule aberranti del midollo osseo (aBMPC) in base al flusso) e/o dai criteri della Mayo Clinic78 (20/2/20) e/o presentano BMPC clonali ≥ 10% con uno o più dei seguenti criteri4:

   • Proteina M sierica ≥ 3 g/dL
   • Immunoglobulina A (IgA) SMM
   • Immunoparesi con riduzione di 2 isotipi di immunoglobuline non coinvolti
   • Rapporto catene leggere libere (FLC) coinvolte/non coinvolte nel siero ≥8 (ma <100)
   • Aumento progressivo del livello di proteina M (tipo di SMM in evoluzione; aumento della proteina M sierica ≥ 25% su 2 valutazioni successive in un periodo di 6 mesi)
   • Plasmacellule clonali del midollo osseo (BMPC) 50%-59%
   • Immunofenotipo anormale delle plasmacellule (PC) (≥95% delle BMPC sono clonali) e riduzione di ≥1 isotipo(i) di immunoglobuline non coinvolte
   • Anomalie cromosomiche in particolare traslocazione dei cromosomi 4 o 14 (t(4;14)) o delezione del braccio corto del cromosoma 17 del(17p)) o guadagno del braccio lungo del cromosoma 1 (guadagno 1q) riscontrate in ≥ 5% dei cellule
   • Aumento delle PC circolanti (PC >5 x 106/L e/o >5% PC per 100 cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC)
   • RM con anomalie diffuse o 1 lesione focale, E/O PET-CT con lesione focale con aumento dell'assorbimento senza sottostante distruzione ossea osteolitica.
7. Una partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urine negativo allo screening (durante o entro 45 giorni dall'arruolamento nello studio) ed entro 72 ore dall'inizio del trattamento in studio (Sezione 4.7) e deve accettare un'ulteriore gravidanza su siero o urine test durante lo studio

8. Una partecipante donna deve essere (come definito nell'Appendice 17.3):

   1. Non in età fertile, o
   2. In età fertile e che pratica almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace (vedere Appendice 17.3). NOTA: il partecipante deve accettare di continuare quanto sopra durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   NOTA: Se una donna diventa potenzialmente fertile dopo l'inizio dello studio, deve rispettare il punto (b) come descritto sopra.

9. Una partecipante deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) o congelarli per uso futuro ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. Le partecipanti di sesso femminile dovrebbero prendere in considerazione la conservazione degli ovociti prima del trattamento in studio, poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
10. Una partecipante di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno durante lo studio e per un periodo di 5 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.

11. Un partecipante maschio deve indossare un preservativo quando intraprende qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato ad un'altra persona durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. Se la partner del partecipante maschio è una donna in età fertile, il partecipante maschio deve utilizzare il preservativo (con o senza spermicida) e anche la partner femminile del partecipante maschio deve praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere Appendice 17.3).

    NOTA: se il partecipante maschio viene vasectomizzato, deve comunque indossare un preservativo (con o senza schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida), ma la sua compagna non è tenuta a usare contraccettivi.

12. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di non donare sperma a scopo riproduttivo durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. I partecipanti di sesso maschile dovrebbero prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima del trattamento in studio, poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
13. Capacità di comprensione del paziente e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
14. Presentare qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere il benessere del paziente o dello studio o impedire al paziente di soddisfare o eseguire i requisiti dello studio.
15. Deve essere disposto e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate in questo protocollo (Sezione 3.3).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto precedenti terapie sistemiche per SMM/MM. È consentito un ciclo precedente (4-5 settimane) di terapia per SMM a condizione che il paziente sia sottoposto a un periodo di washout di 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. È consentito il trattamento con corticosteroidi per altre indicazioni.
2. Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali per qualsiasi motivo.
3. Pazienti che ricevono un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dalla somministrazione programmata del trattamento in studio.
4. Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, compresi quelli somministrati per la reazione all'infusione, antivirali, antibatterici, anticoagulanti, per la lisi tumorale o per la profilassi idratante somministrati prima della terapia.

5. Il paziente presenta uno dei seguenti sintomi:

   1. Positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con 1 o più dei seguenti:

      • Storia di condizioni che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) cluster di differenziazione (CD4) conta <350 cellule/mm3
      • Carica virale rilevabile durante lo screening o entro 6 mesi prima dello screening
      • Non ricevere una terapia antiretrovirale altamente attiva
      • Modificazione della terapia antiretrovirale entro 6 mesi dall'inizio dello screening
      • Ricevere una terapia antiretrovirale che potrebbe interferire con il trattamento in studio, come valutato dopo aver discusso con il Medical Monitor

   2. Infezione da epatite B (cioè antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o virus dell'epatite B (HBV)-DNA positivo). I pazienti con infezione risolta (ovvero, pazienti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc) e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale misurazione della reazione (PCR) dei livelli di HBV DNA. Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR. Nel caso in cui lo stato dell'infezione non sia chiaro, sono necessari livelli virali quantitativi per determinare lo stato dell'infezione; vedere la Sezione 10.3.5.2.1 per ulteriori valutazioni richieste.

      ECCEZIONE: I partecipanti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.

   3. Infezione attiva da epatite C misurata mediante test positivo dell'acido ribonucleico (RNA) HCV.

      I partecipanti con una storia di positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) devono sottoporsi al test HCV-RNA (Sezione 10.3.5.2.2). Se un partecipante con storia di infezione cronica da epatite C (definita come positivo sia per gli anticorpi HCV che per HCV-RNA) ha completato la terapia antivirale e presenta HCV-RNA non rilevabile 12 settimane dopo il completamento della terapia, il partecipante è idoneo per lo studio.

   4. Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i partecipanti con BPCO o asma noti o sospettati e i partecipanti devono essere esclusi se FEV1 <50% del normale previsto.
   5. Asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni o asma non controllata di qualsiasi classificazione. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i partecipanti con asma nota o sospetta e i partecipanti devono essere esclusi se FEV1 <50% del normale previsto.
6. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti sperimentali utilizzati nello studio.
7. La paziente si rifiuta di interrompere l'allattamento al seno del suo bambino durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio.
8. Il partecipante intende diventare padre durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.

9. Presenza delle seguenti patologie cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
   2. Infarto miocardico o innesto di bypass coronarico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
   3. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
   4. Aritmia cardiaca incontrollata o anomalie clinicamente significative dell'elettrocardiogramma (ECG).
   5. Malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influenza la funzione cardiaca (p. es., angina instabile)
10. Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia tromboembolica venosa, emorragia, fibrosi polmonare, polmonite, malattia autoimmune attiva o storia documentata di malattia autoimmune ad eccezione di vitiligine, diabete di tipo I e precedente tiroidite autoimmune che sia attualmente eutiroideo sulla base di sintomi clinici e test di laboratorio o malattie psichiatriche/situazioni sociali entro 2 settimane che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
11. Tumori maligni attivi diversi dal SMM che hanno richiesto trattamento negli ultimi 24 mesi. Sono ammessi i tumori maligni trattati negli ultimi 24 mesi che sono considerati guariti con un rischio minimo di recidiva.
12. Presentare qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere il benessere del paziente o dello studio o impedire al paziente di soddisfare o eseguire i requisiti dello studio.
13. I pazienti con ridotta capacità decisionale non verranno arruolati in questo studio.