Teclistamab oder Talquetamab in Kombination mit Daratumumab bei schwelendem Myelom mit hohem Risiko (REVIVE-Studie) (REVIVE)

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes schwelendes multiples Myelom (SMM) haben, basierend auf den IMWG-Kriterien10, einschließlich:

   • Serum-M-Protein ≥3 g/dl und/oder BMPCs ≥10 % (aber <60 %)
   • Keine Anämie: Hämoglobin >10 g/dl
   • Kein Nierenversagen: Serumkreatinin <2,0 mg/dl
   • Keine Hyperkalzämie: Calcium <10,5 mg/dl
   • Fehlen einer lytischen Knochenläsion bei Röntgen, CT oder Positronenemissionstomographie (PET)/CT und nicht mehr als 1 Läsion bei der Ganzkörper-MRT (HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfers kann eine Ganzkörper-CT oder PET/CT diese ersetzen MRT bei Patienten, bei denen eine Kontraindikation vorliegt oder bei denen eine MRT nicht möglich ist.)
   • Verhältnis der beteiligten/unbeteiligten leichten Ketten <100 (es sei denn, die beteiligte leichte Kette beträgt ≤ 10 mg/dl) HINWEIS: Anämie, Nierenversagen und Hyperkalzämie sind zulässig, wenn davon ausgegangen wird, dass sie nicht mit dem multiplen Myelom (MM) zusammenhängen, siehe Organfunktionskriterien in Punkt 5 unten .

2. Patienten müssen innerhalb der letzten 4 Wochen an einer messbaren Erkrankung leiden, die durch eine der folgenden Bedingungen definiert ist:

   • Monoklonales Serumprotein ≥ 0,5 g/dl
   • Monoklonales Protein im Urin >200 mg/24 Stunde
   • Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 10 mg/dL UND abnormales Kappa/Lambda-Serum-Freie-Leichtketten-Verhältnis (Referenz: 0,26–1,65)
   • Andere messbare Krankheiten gemäß der Definition der International Myeloma Working Group (IMWG).
   • Da der primäre Endpunkt die MRD-Negativität basierend auf der Knochenmarksanalyse ist, kann ein Patient ohne messbare Erkrankung im Blut oder Urin aufgenommen und auf MRD-Negativität untersucht werden. HINWEIS: Bei Patienten, die zuvor nur eine minimale Therapie innerhalb des zulässigen Bereichs gemäß Ausschlusskriterium 1 erhalten haben, sollten die Patienten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der jeweiligen Therapie eine dokumentierte messbare Erkrankung gehabt haben, sofern diese derzeit nicht messbar ist.
3. Patientenalter ≥ 18 Jahre.
4. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1, der innerhalb der letzten 45 Tage beurteilt wurde. (Siehe Anhang 17.1).

5. Die Patienten müssen ≤ 45 Tage lang über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1,0 K-Zellen/μL; Nach Ermessen des Prüfarztes: Patienten mit einem ANC von 0,5 K/μL-1,0 K/μL können auch eingeschlossen werden, wenn dies klinisch angemessen ist (z. B. Patienten mit einer chronischen Neutropenie zu Studienbeginn und/oder ethnischer Neutropenie, die keine Komplikationen verursacht, z. B. keine chronischen Infektionen in der Vorgeschichte).
   • Thrombozytenzahl >75 K-Zellen/μL
   • Hämoglobin >8 g/dl (Transfusionen sind zulässig, wenn die Ursache der Anämie eine andere als ein Myelom ist)
   • Gesamtbilirubin <1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). HINWEIS: Isoliertes Gesamtbilirubin ≥1,5 X ULN mit konjugiertem [direktem] Bilirubin <1,5 X ULN ist für Teilnehmer mit bekanntem Gilbert-Syndrom zulässig.
   • Aspartataminotransferase (AST)/Alanintransaminase (ALT) ≤2,5 X ULN
   • ≥30 ml/min basierend auf der 4-Variablen-Formelberechnung einer Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen (MDRD) (Anhang 17.2) oder der Kreatin-Clearance (CrCl), gemessen durch eine 24-Stunden-Urinsammlung. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) kann bei klinischer Indikation auch mithilfe anderer allgemein anerkannter Methoden bestimmt werden, z. B. der Cockcroft-Gault-Methode oder der Zusammenarbeit zwischen chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Epidemiologie (EPI) gemäß institutionellen Standards.

6. Bei den Patienten muss ein SMM vorliegen, das aufgrund klinischer und genomischer Merkmale als Hochrisiko für die Progression zu MM-bedingten Endorganschäden eingestuft wird. Patienten können nach dem Programm zur Untersuchung und Behandlung maligner Hämopathien (PETHEMA) (Immunparese und ≥95 % aberrante Knochenmarksplasmazellen (aBMPCs) nach Durchfluss) und/oder nach den Kriterien der Mayo Clinic78 (20/2/20) als Hochrisikopatienten eingestuft werden und/oder klonale BMPCs ≥10 % mit einem oder mehreren der folgenden Kriterien haben4:

   • Serum-M-Protein ≥3 g/dl
   • Immunglobulin A (IgA) SMM
   • Immunoparese mit Reduktion von 2 unbeteiligten Immunglobulin-Isotypen
   • Verhältnis der beteiligten/nicht beteiligten freien Leichtketten (FLC) im Serum ≥8 (aber <100)
   • Progressiver Anstieg des M-Protein-Spiegels (sich entwickelnder SMM-Typ; Anstieg des Serum-M-Proteins um ≥25 % bei 2 aufeinanderfolgenden Bewertungen innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten)
   • Klonale Knochenmarksplasmazellen (BMPC) 50–59 %
   • Abnormaler Immunphänotyp der Plasmazellen (PC) (≥95 % der BMPCs sind klonal) und Reduktion von ≥1 unbeteiligten Immunglobulin-Isotypen
   • Chromosomenanomalien, insbesondere Translokation der Chromosomen 4 oder 14 (t(4;14)) oder Deletion des kurzen Arms von Chromosom 17 del(17p)) oder Verstärkung des langen Arms von Chromosom 1 (1q-Gewinn), wurden bei ≥5 % der Fälle gefunden Zellen
   • Erhöhte zirkulierende PCs (PCs > 5 x 106/l und/oder > 5 % PCs pro 100 mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs))
   • MRT mit diffusen Anomalien oder 1 fokalen Läsion UND/ODER PET-CT mit fokaler Läsion mit erhöhter Aufnahme ohne zugrunde liegende osteolytische Knochenzerstörung.
7. Eine weibliche Teilnehmerin im gebärfähigen Alter muss beim Screening (bei oder innerhalb von 45 Tagen nach Studieneinschreibung) und innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Studienbehandlung (Abschnitt 4.7) einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben und einer weiteren Serum- oder Urinschwangerschaft zustimmen Tests während des Studiums

8. Eine weibliche Teilnehmerin muss sein (wie in Anhang 17.3 definiert):

   1. Nicht gebärfähig bzw
   2. Im gebärfähigen Alter sein und mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Anhang 17.3). HINWEIS: Der Teilnehmer muss zustimmen, die oben genannten Maßnahmen während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortzusetzen.

   HINWEIS: Wenn eine Frau nach Beginn der Studie das gebärfähige Potenzial erreicht, muss die Frau Punkt (b) wie oben beschrieben einhalten.

9. Eine weibliche Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zu spenden oder für die zukünftige Verwendung zum Zwecke der assistierten Reproduktion einzufrieren. Weibliche Teilnehmer sollten die Konservierung von Eizellen vor der Studienbehandlung in Betracht ziehen, da Krebsbehandlungen die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können.
10. Eine Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 5 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.

11. Ein männlicher Teilnehmer muss während der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom tragen, wenn er irgendeine Aktivität ausübt, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglicht. Wenn der Partner des männlichen Teilnehmers eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss der männliche Teilnehmer Kondome (mit oder ohne Spermizid) verwenden und die Partnerin des männlichen Teilnehmers muss ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Anhang 17.3).

    HINWEIS: Wenn der männliche Teilnehmer einer Vasektomie unterzogen wird, muss er weiterhin ein Kondom tragen (mit oder ohne Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen), seine Partnerin ist jedoch nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden.

12. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden. Männliche Teilnehmer sollten vor der Studienbehandlung über die Konservierung von Spermien nachdenken, da Krebsbehandlungen die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können.
13. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
14. An einer Erkrankung leiden, die nach Ansicht des Prüfarztes das Wohlergehen des Patienten oder der Studie beeinträchtigen oder den Patienten daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen oder durchzuführen.
15. Muss bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Lebensstilbeschränkungen einzuhalten (Abschnitt 3.3).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor systemische Therapien gegen SMM/MM erhalten haben. Ein vorheriger Therapiezyklus (4–5 Wochen) für SMM ist zulässig, sofern der Patient vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine 4-wöchige Auswaschphase durchläuft. Bei anderen Indikationen ist eine Behandlung mit Kortikosteroiden zulässig.
2. Patienten, die aus irgendeinem Grund andere Prüfpräparate erhalten.
3. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten Verabreichung der Studienbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.
4. Kontraindikation für alle Begleitmedikamente, einschließlich der Medikamente, die zur Infusionsreaktion, antiviralen, antibakteriellen, gerinnungshemmenden Mitteln, zur Tumorlyse oder zur Hydratationsprophylaxe vor der Therapie verabreicht werden.

5. Der Patient hat eines der folgenden Symptome:

   1. Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-positiv mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:

      • Anamnese eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), das eine Differenzierungsclusterzahl (CD4) definiert <350 Zellen/mm3
      • Nachweisbare Viruslast während des Screenings oder innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
      • Keine hochaktive antiretrovirale Therapie erhalten
      • Hatte innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings eine Änderung der antiretroviralen Therapie
      • Sie erhalten eine antiretrovirale Therapie, die die Studienbehandlung beeinträchtigen kann, wie nach einem Gespräch mit dem Medical Monitor beurteilt

   2. Hepatitis-B-Infektion (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) – DNA-positiv). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc) und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mittels Echtzeit-Polymerasekette untersucht werden Reaktionsmessung (PCR) der HBV-DNA-Spiegel. Wer PCR-positiv ist, wird ausgeschlossen. Falls der Infektionsstatus unklar ist, sind quantitative Viruswerte erforderlich, um den Infektionsstatus zu bestimmen; Weitere erforderliche Beurteilungen finden Sie in Abschnitt 10.3.5.2.1.

      AUSNAHME: Teilnehmer mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hinweisen (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht mittels PCR auf HBV-DNA getestet werden.

   3. Aktive Hepatitis-C-Infektion, gemessen durch positive HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Tests.

      Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörperpositivität müssen sich einem HCV-RNA-Test unterziehen (Abschnitt 10.3.5.2.2). Wenn ein Teilnehmer mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte (definiert als sowohl HCV-Antikörper als auch HCV-RNA-positiv) eine antivirale Therapie abgeschlossen hat und 12 Wochen nach Abschluss der Therapie keine HCV-RNA mehr nachweisbar ist, ist der Teilnehmer für die Studie geeignet.

   4. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) <50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass bei Teilnehmern mit bekannter oder vermuteter COPD oder Asthma ein FEV1-Test erforderlich ist und dass Teilnehmer ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 <50 % des vorhergesagten Normalwerts ist.
   5. Mittelschweres oder schweres anhaltendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifizierung. Beachten Sie, dass für Teilnehmer mit bekanntem oder vermutetem Asthma ein FEV1-Test erforderlich ist und dass Teilnehmer ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 <50 % des vorhergesagten Normalwerts ist.
6. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten experimentellen Wirkstoffe zurückzuführen sind.
7. Die Patientin weigert sich, das Stillen ihres Säuglings während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung abzubrechen.
8. Der Teilnehmer plant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kind zu zeugen.

9. Vorliegen folgender Herzerkrankungen:

   1. Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association
   2. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation ≤6 Monate vor Studieneinschluss
   3. Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydration zurückzuführen sind
   4. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).
   5. Instabile oder unkontrollierte Erkrankung/Zustand, die mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris)
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, venöse thromboembolische Erkrankungen, Blutungen, Lungenfibrose, Pneumonitis, aktive Autoimmunerkrankungen oder eine dokumentierte Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-I-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis Derzeit euthyreot aufgrund klinischer Symptome und Labortests oder psychiatrischer Erkrankungen/sozialer Situationen innerhalb von 2 Wochen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
11. Aktive bösartige Erkrankung außer SMM, die in den letzten 24 Monaten eine Behandlung erfordert. Zugelassen sind bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurden und als geheilt gelten und ein minimales Risiko eines erneuten Auftretens aufweisen.
12. An einer Erkrankung leiden, die nach Ansicht des Prüfarztes das Wohlergehen des Patienten oder der Studie beeinträchtigen oder den Patienten daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen oder durchzuführen.
13. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit werden nicht in diese Studie aufgenommen.