Teklistamabi tai talketamabi yhdistelmänä daratumumabin kanssa korkean riskin kytevän myelooman hoitoon (REVIVE-tutkimus) (REVIVE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kytevä multippeli myelooma (SMM) IMWG-kriteerien10 perusteella, mukaan lukien:

   • Seerumin M-proteiini ≥3 g/dl ja/tai BMPC≥10 % (mutta <60 %)
   • Anemian puuttuminen: hemoglobiini >10 g/dl
   • Munuaisten vajaatoiminnan puuttuminen: seerumin kreatiniini <2,0 mg/dl
   • Hyperkalsemian puuttuminen: Kalsium <10,5 mg/dl
   • Lyyttisen luuvaurion puuttuminen röntgen-, CT- tai positroniemissiotomografiassa (PET)/CT:ssä ja enintään 1 leesio koko kehon MRI:ssä (HUOM: Tutkijan harkinnan mukaan koko kehon TT tai PET/CT voi korvata MRI potilailla, joilla on vasta-aihe tai jotka eivät voi tehdä magneettikuvausta.)
   • Osallisen/ei-osallistuneen kevytketjun suhde <100 (ellei mukana oleva kevytketju ole ≤10 mg/dl) HUOMAUTUS: Anemia, munuaisten vajaatoiminta ja hyperkalsemia ovat sallittuja, jos niiden katsotaan liitymättömäksi multippelin myeloomaan (MM), katso elinten toimintakriteerit kohdasta #5 alla. .

2. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus viimeisen 4 viikon aikana, mikä määritellään jollakin seuraavista:

   • Seerumin monoklonaalinen proteiini ≥ 0,5 g/dl
   • Virtsan monoklonaalinen proteiini >200 mg/24 tuntia
   • Seerumin immunoglobuliiniton kevyt ketju ≥10 mg/dl JA epänormaali kappa/lambda seerumivapaiden kevytketjujen suhde (viite: 0,26-1,65)
   • Muu mitattavissa oleva sairaus kansainvälisen myeloomatyöryhmän (IMWG) määrittelemänä.
   • Koska ensisijainen päätetapahtuma on luuydinanalyysiin perustuva MRD-negatiivisuus, potilas, jolla ei ole mitattavissa olevaa sairautta veressä tai virtsassa, voidaan ottaa mukaan ja arvioida MRD-negatiivisuuden varalta. HUOMAUTUS: Potilailla, jotka saivat aikaisempaa vähimmäishoitoa sallitulla poissulkemiskriteerin 1 alueella, potilailla olisi pitänyt olla dokumentoitu mitattavissa oleva sairaus 4 viikon kuluessa kyseisen hoidon aloittamisesta, jos sitä ei tällä hetkellä voida mitata.
3. Potilaiden ikä on ≥18 vuotta.
4. Potilaat, joiden ECOG-suorituskyky on 0–1 arvioitu viimeisen 45 päivän aikana. (Katso liite 17.1).

5. Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta ≤ 45 päivää, kuten alla on määritelty:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,0 K solua/μL; Tutkijan harkinnan mukaan potilaat, joiden ANC on 0,5 K/μL-1,0 K/μL voidaan myös ottaa mukaan, jos se on kliinisesti tarkoituksenmukaista (esim. potilaat, joiden lähtötilanteen neutropenia on krooninen ja/tai etninen neutropenia ja joka ei aiheuta komplikaatioita, esim. joilla ei ole aiemmin ollut kroonisia infektioita).
   • Verihiutalemäärä > 75 K solua/μl
   • Hemoglobiini >8 g/dl (verensiirrot ovat sallittuja, jos anemian syy on muu kuin myelooma)
   • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN). HUOMAA: Yksittäinen kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 X ULN ja konjugoitu [suora] bilirubiini < 1,5 X ULN sallitaan osallistujille, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 X ULN
   • ≥30 ml/min perustuu ruokavalion muuttamiseen munuaissairaudessa (MDRD) 4-muuttujan kaavan laskemiseen (Liite 17.2) tai kreatiinipuhdistumaan (CrCl) mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) voidaan määrittää myös käyttämällä muita laajalti hyväksyttyjä menetelmiä kliinisesti indikoidun mukaisesti, esim. Cockcroft-Gault-menetelmällä tai kroonisen munuaissairauden (CKD) ja epidemiologisen yhteistyön (EPI) avulla laitosstandardien mukaan.

6. Potilailla on oltava SMM, joka on luokiteltu korkean riskin etenemiselle MM-peräiseen elinvaurioon sekä kliinisten että genomisten ominaisuuksien perusteella. Potilaat voidaan luokitella riskialttiiksi Malignien hemopatioiden tutkimus- ja hoitoohjelman (PETHEMA) (immunopareesi ja ≥95 % poikkeavia luuytimen plasmasoluja (aBMPC) virtauksen perusteella) ja/tai Mayo Clinic78 (20/2/20) kriteereillä. ja/tai joilla on klonaaliset BMPC:t ≥10 % jollakin seuraavista kriteereistä4:

   • Seerumin M-proteiini ≥3 g/dl
   • Immunoglobuliini A (IgA) SMM
   • Immunopareesi, jossa vähenee 2 osallistumatonta immunoglobuliini-isotyyppiä
   • Seerumin mukana/ei-osallistuneen vapaan kevytketjun (FLC) suhde ≥8 (mutta <100)
   • Progressiivinen M-proteiinitason nousu (kehittynyt SMM-tyyppi; seerumin M-proteiinin nousu ≥25 % kahdessa peräkkäisessä arvioinnissa 6 kuukauden aikana)
   • Klonaaliset luuytimen plasmasolut (BMPC) 50–59 %
   • Epänormaali plasmasolujen (PC) immunofenotyyppi (≥ 95 % BMPC:istä on klonaalisia) ja ≥1 osallistumattoman immunoglobuliini-isotyypin väheneminen
   • Kromosomaaliset poikkeavuudet, erityisesti kromosomien 4 tai 14 translokaatio (t(4;14)) tai kromosomin 17 lyhyen haaran deleetio del(17p)) tai kromosomin 1 pitkän haaran vahvistuminen (1q vahvistus), joka löytyy ≥5 %:sta soluja
   • Lisääntynyt verenkierto PC:t (PC:t > 5 x 106/l ja/tai > 5 % PC:tä 100 perifeerisen veren mononukleaarisolua (PBMC) kohti)
   • MRI, jossa on diffuuseja poikkeavuuksia tai 1 fokaalinen leesio, JA/TAI PET-CT, jossa on fokaalinen vaurio, jossa on lisääntynyt imeytyminen ilman taustalla olevaa osteolyyttistä luun tuhoutumista.
7. Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella raskaustestillä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnan yhteydessä (tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai 45 päivän kuluessa siitä) ja 72 tunnin kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (kohta 4.7) ja hänen on suostuttava uusiin seerumin tai virtsan raskauteen. testejä tutkimuksen aikana

8. Naispuolisen osallistujan tulee olla (määritelty liitteessä 17.3):

   1. Ei hedelmällisessä iässä tai
   2. Hedelmällisessä iässä oleva ja vähintään 1 erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttäminen (ks. liite 17.3). HUOMAA: Osallistujan on suostuttava jatkamaan edellä mainittua koko tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

   HUOMAA: Jos nainen tulee hedelmälliseksi tutkimuksen aloittamisen jälkeen, naisen on noudatettava kohdan b) vaatimuksia edellä kuvatulla tavalla.

9. Naispuolisen osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) tai jäädyttämättä tulevaa käyttöä varten avusteista lisääntymistä varten tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. Naispuolisten osallistujien tulee harkita munien säilömistä ennen tutkimushoitoa, koska syövän vastaiset hoidot voivat heikentää hedelmällisyyttä.
10. Naispuolisen osallistujan on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen.

11. Miespuolisen osallistujan on käytettävä kondomia, kun hän harjoittaa toimintaa, joka mahdollistaa siemensyöksyn kulkeutumisen toiselle henkilölle tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. Jos miespuolisen osallistujan kumppani on hedelmällisessä iässä oleva nainen, miespuolisen osallistujan tulee käyttää kondomia (siemenmyrkkyllä ​​tai ilman), ja myös miespuolisen osallistujan naiskumppanin tulee käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. liite 17.3).

    HUOMAA: Jos miespuolinen osallistuja on vasektomoitu, hänen on silti käytettävä kondomia (siemenmyrkkyvaahdon/geelin/kalvon/voiteen/peräpuikon kanssa tai ilman), mutta hänen naispuolisen kumppaninsa ei tarvitse käyttää ehkäisyä.

12. Miespuolisen osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä lisääntymistarkoituksessa tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. Miesosallistujien tulee harkita siittiöiden säilyttämistä ennen tutkimushoitoa, koska syövän vastaiset hoidot voivat heikentää hedelmällisyyttä.
13. Potilaan kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
14. Sinulla on jokin tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi potilaan tai tutkimuksen hyvinvoinnin tai estäisi potilasta täyttämästä tai suorittamasta tutkimusvaatimuksia.
15. Hänen on oltava halukas ja kyettävä noudattamaan tässä protokollassa määriteltyjä elämäntaparajoituksia (kohta 3.3).

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa systeemistä hoitoa SMM/MM-hoitoon. Yksi aiempi SMM-hoitojakso (4-5 viikkoa) on sallittu edellyttäen, että potilas käy läpi 4 viikon pesujakson ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Kortikosteroidihoito muihin käyttöaiheisiin on sallittua.
2. Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita mistä tahansa syystä.
3. Potilaat, jotka saavat elävän heikennetyn rokotteen 4 viikon kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon antamisesta.
4. Vasta-aihe kaikille samanaikaisille lääkkeille, mukaan lukien lääkkeet, jotka annetaan infuusioreaktioon, antiviraaliseen, antibakteeriseen, antikoagulaatioon, kasvaimen hajoamiseen tai hydraatioprofylaksiaan ennen hoitoa.

5. Potilaalla on jokin seuraavista:

   1. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen, jolla on yksi tai useampi seuraavista:

      • Aiemmin hankittua immuunikatooireyhtymää (AIDS) määritteleviä tiloja erilaistumisklusterin (CD4) määrä <350 solua/mm3
      • Havaittavissa oleva viruskuorma seulonnan aikana tai 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
      • Ei saa erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa
      • Antiretroviraalinen hoito muuttui 6 kuukauden sisällä seulonnan alkamisesta
      • Saat antiretroviraalista hoitoa, joka saattaa häiritä tutkimushoitoa Medical Monitorin kanssa käytyjen keskustelujen perusteella

   2. Hepatiitti B -infektio (eli hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B -virus (HBV) - DNA-positiivinen). Potilaat, joilla on parantunut infektio (eli potilaat, jotka ovat HBsAg-negatiivisia, mutta positiivisia vasta-aineille hepatiitti B -ydinantigeenille (anti-HBc) ja/tai hepatiitti B:n pinta-antigeenin vasta-aineille [anti-HBs]) on seulottava käyttämällä reaaliaikaista polymeraasiketjua. HBV DNA -tasojen mittaus reaktiolla (PCR). Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. Jos tartunnan tila on epäselvä, kvantitatiiviset virustasot ovat tarpeen infektiotilan määrittämiseksi; katso kohdasta 10.3.5.2.1 vaadittavat lisäarvioinnit.

      POIKKEUS: Osallistujien, joilla on serologisia löydöksiä, jotka viittaavat HBV-rokotteeseen (anti-HBs-positiivisuus ainoana serologisena merkkiaineena) JA joilla on tiedossa aikaisempi HBV-rokotus, ei tarvitse testata HBV-DNA:ta PCR:llä.

   3. Aktiivinen hepatiitti C -infektio mitattuna positiivisella HCV-ribonukleiinihappotestillä (RNA).

      Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiivisuutta, on tehtävä HCV-RNA-testi (kohta 10.3.5.2.2). Jos osallistuja, jolla on ollut krooninen hepatiitti C -infektio (määritelty sekä HCV-vasta-aine- että HCV-RNA-positiiviseksi), sai antiviraalisen hoidon ja hänellä ei ole havaittavissa HCV-RNA:ta 12 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen, osallistuja on kelvollinen tutkimukseen.

   4. Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) < 50 % ennustetusta normaalista. Huomaa, että FEV1-testaus vaaditaan osallistujilta, joilla tiedetään tai epäillään olevan COPD tai astma, ja osallistujat on suljettava pois, jos FEV1 < 50 % ennustetusta normaalista.
   5. Keskivaikea tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai hallitsematon astma minkä tahansa luokituksen mukaan. Huomaa, että FEV1-testaus vaaditaan osallistujilta, joilla tiedetään tai epäillään astmaa, ja osallistujat on suljettava pois, jos FEV1 <50 % ennustetusta normaalista.
6. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat tutkimuksessa käytetyistä kokeellisista aineista samankaltaisten kemiallisten tai biologisten koostumusten yhdisteistä.
7. Naispotilas kieltäytyy lopettamasta lapsensa imetystä tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisesta.
8. Osallistuja suunnittelee saavansa lapsen osallistuessaan tähän tutkimukseen tai 3 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

9. Seuraavien sydänsairauksien esiintyminen:

   1. New York Heart Associationin vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
   2. Sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus ≤6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista
   3. Kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö tai selittämätön pyörtyminen, joiden ei uskota olevan luonteeltaan vasovagaalisia tai johtuvan nestehukasta
   4. Hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet
   5. Epästabiili tai hallitsematon sairaus/tila, joka liittyy sydämen toimintaan tai vaikuttaa siihen (esim. epästabiili angina pectoris)
10. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, laskimotromboembolinen sairaus, verenvuoto, keuhkofibroosi, keuhkotulehdus, aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus, lukuun ottamatta vitiligoa, tyypin I diabetesta ja aiempaa autoimmuunista kilpirauhastulehdusta, joka on tällä hetkellä eutyreoosi kliinisten oireiden ja laboratoriotestien perusteella tai psykiatristen sairauksien/sosiaaliset tilanteet 2 viikon sisällä, mikä rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
11. Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, muu kuin SMM, joka vaatii hoitoa viimeisen 24 kuukauden aikana. Viimeisten 24 kuukauden aikana hoidetut pahanlaatuiset kasvaimet, joiden katsotaan parantuneen minimaalisella uusiutumisriskillä, ovat sallittuja.
12. Sinulla on jokin tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi potilaan tai tutkimuksen hyvinvoinnin tai estäisi potilasta täyttämästä tai suorittamasta tutkimusvaatimuksia.
13. Potilaita, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt, ei oteta mukaan tähän tutkimukseen.