Teclistamab of Talquetamab in combinatie met Daratumumab voor risicovol smeulend myeloom (REVIVE-onderzoek) (REVIVE)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd smeulend multipel myeloom (SMM) hebben op basis van de IMWG-criteria10, waaronder:

   • Serum M-eiwit ≥3 g/dl en/of BMPC’s ≥10% (maar <60%)
   • Afwezigheid van bloedarmoede: hemoglobine >10 g/dl
   • Afwezigheid van nierfalen: serumcreatinine <2,0 mg/dl
   • Afwezigheid van hypercalciëmie: Calcium <10,5 mg/dl
   • Afwezigheid van lytische botlaesie op röntgenfoto's, CT of positronemissietomografie (PET)/CT en niet meer dan 1 laesie op MRI van het hele lichaam (LET OP: naar goeddunken van de onderzoeker kan CT van het hele lichaam of PET/CT de MRI bij patiënten die een contra-indicatie hebben of die geen MRI kunnen laten uitvoeren.)
   • Verhouding betrokken/niet-betrokken lichte keten <100 (tenzij de betrokken lichte keten ≤10 mg/dl is) OPMERKING: Bloedarmoede, nierfalen en hypercalciëmie zijn toegestaan ​​als er geen verband wordt geacht met multipel myeloom (MM), zie de orgaanfunctiecriteria in punt #5 hieronder .

2. Patiënten moeten in de afgelopen vier weken een meetbare ziekte hebben gehad, die wordt gedefinieerd door een van de volgende:

   • Serummonoklonaal eiwit ≥ 0,5 g/dl
   • Monoklonaal eiwit in urine >200 mg/24 uur
   • Serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥10 mg/dl EN abnormale kappa/lambda serum vrije lichte keten verhouding (referentie: 0,26-1,65)
   • Andere meetbare ziekten zoals gedefinieerd door de International Myeloma Working Group (IMWG).
   • Omdat het primaire eindpunt MRD-negativiteit is op basis van beenmerganalyse, kan een patiënt zonder meetbare ziekte in bloed of urine worden geïncludeerd en beoordeeld op MRD-negativiteit. OPMERKING: Bij patiënten die eerder een minimale behandeling hebben gekregen binnen het toegestane bereik volgens uitsluitingscriterium 1, moeten patiënten binnen 4 weken na het starten van die respectievelijke therapie een gedocumenteerde meetbare ziekte hebben gehad, indien deze momenteel niet meetbaar is.
3. Patiënten zijn ≥18 jaar oud.
4. Patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 beoordeeld in de afgelopen 45 dagen. (Zie bijlage 17.1).

5. Patiënten moeten gedurende ≤45 dagen een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1,0 K-cellen/μl; Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen patiënten met een ANC van 0,5 K/μL-1,0 K/μL kan ook worden geïncludeerd als dit klinisch aangewezen is (bijvoorbeeld patiënten met een neutropenie bij aanvang die chronische en/of etnische neutropenie is en die geen complicaties veroorzaakt, bijvoorbeeld geen voorgeschiedenis van chronische infecties).
   • Aantal bloedplaatjes >75 K-cellen/μl
   • Hemoglobine >8 g/dl (transfusies zijn toegestaan ​​als de oorzaak van de bloedarmoede anders is dan myeloom)
   • Totaal bilirubine <1,5 x bovengrens van normaal (ULN). OPMERKING: Geïsoleerd totaal bilirubine ≥1,5 x ULN met geconjugeerd [direct] bilirubine <1,5 x ULN is toegestaan ​​voor deelnemers met een bekend Gilbert-syndroom.
   • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 X ULN
   • ≥30 ml/min gebaseerd op de berekening van de 4-variabele formule van Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (bijlage 17.2) of creatineklaring (CrCl) gemeten door 24-uurs urineverzameling. De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) kan ook worden bepaald door gebruik te maken van andere algemeen aanvaarde methoden zoals klinisch geïndiceerd, dat wil zeggen de Cockcroft-Gault-methode of de chronische nierziekte (CKD)-epidemiologische samenwerking (EPI) volgens institutionele normen.

6. Patiënten moeten SMM hebben die op basis van zowel klinische als genomische kenmerken wordt gecategoriseerd als een hoog risico op progressie naar MM-gerelateerde eindorgaanschade. Patiënten kunnen worden gecategoriseerd als een hoog risico op basis van de criteria van het Program for Study and Treatment of Maligne Hemopathies (PETHEMA) (immunoparese en ≥95% afwijkende beenmergplasmacellen (aBMPCs) volgens flow) en/of de criteria van Mayo Clinic78 (20/2/20). en/of klonale BMPC's ≥10% hebben met een of meer van de volgende criteria4:

   • Serum M-eiwit ≥3 g/dl
   • Immunoglobuline A (IgA) SMM
   • Immunoparese met reductie van 2 niet-betrokken immunoglobuline-isotypen
   • Serum betrokken/niet-betrokken vrije lichte keten (FLC) verhouding ≥8 (maar <100)
   • Progressieve stijging van het M-eiwitniveau (evoluerend type SMM; stijging van serum M-eiwit met ≥25% bij 2 opeenvolgende evaluaties binnen een periode van 6 maanden)
   • Klonale beenmergplasmacellen (BMPC) 50%-59%
   • Abnormaal plasmacel (PC) immunofenotype (≥95% van de BMPC's zijn klonaal) en reductie van ≥1 niet-betrokken immunoglobuline-isotype(s)
   • Chromosomale afwijkingen, met name translocatie van chromosomen 4 of 14 (t(4;14)) of verwijdering van de korte arm van chromosoom 17 del(17p)) of winst van de lange arm van chromosoom 1 (1q winst) aangetroffen bij ≥5% van de cellen
   • Verhoogd aantal circulerende pc’s (pc’s >5 x 106/l en/of >5% pc’s per 100 mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC’s)
   • MRI met diffuse afwijkingen of 1 focale laesie, EN/OF PET-CT met focale laesie met verhoogde opname zonder onderliggende osteolytische botvernietiging.
7. Een vrouwelijke deelnemer die zwanger kan worden, moet bij de screening (op of binnen 45 dagen na deelname aan het onderzoek) en binnen 72 uur na aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (rubriek 4.7) en moet akkoord gaan met verdere serum- of urinezwangerschap testen tijdens de studie

8. Een vrouwelijke deelnemer moet (zoals gedefinieerd in bijlage 17.3):

   1. Niet in de vruchtbare leeftijd, of
   2. In de vruchtbare leeftijd zijn en ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen (zie bijlage 17.3). OPMERKING: De deelnemer moet akkoord gaan met het voortzetten van het bovenstaande gedurende het gehele onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

   OPMERKING: Als een vrouw na aanvang van het onderzoek zwanger kan worden, moet de vrouw voldoen aan punt (b) zoals hierboven beschreven.

9. Een vrouwelijke deelnemer moet ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren of in te vriezen voor toekomstig gebruik met het oog op geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Vrouwelijke deelnemers moeten het behoud van eieren overwegen vóór de onderzoeksbehandeling, omdat behandelingen tegen kanker de vruchtbaarheid kunnen schaden.
10. Een vrouwelijke deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 5 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

11. Een mannelijke deelnemer moet tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een condoom dragen bij activiteiten waarbij het ejaculaat naar een andere persoon wordt doorgegeven. Als de partner van de mannelijke deelnemer een vrouw is die zwanger kan worden, moet de mannelijke deelnemer condooms gebruiken (met of zonder zaaddodend middel) en moet de vrouwelijke partner van de mannelijke deelnemer ook een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen (zie bijlage 17.3).

    OPMERKING: Als de mannelijke deelnemer een vasectomie ondergaat, moet hij nog steeds een condoom dragen (met of zonder zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil), maar zijn vrouwelijke partner hoeft geen anticonceptie te gebruiken.

12. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen geen sperma te doneren met het oog op reproductie tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Mannelijke deelnemers moeten het behoud van sperma overwegen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, omdat behandelingen tegen kanker de vruchtbaarheid kunnen schaden.
13. Het vermogen van de patiënt om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.
14. Een aandoening heeft die, naar de mening van de onderzoeker, het welzijn van de patiënt of het onderzoek in gevaar zou brengen of zou verhinderen dat de patiënt aan de onderzoeksvereisten zou voldoen of deze zou uitvoeren.
15. Moet bereid en in staat zijn zich te houden aan de levensstijlbeperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd (paragraaf 3.3).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder systemische therapieën voor SMM/MM hebben ontvangen. Eén voorafgaande behandelingscyclus (4-5 weken) voor SMM is toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt een wash-outperiode van 4 weken ondergaat voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties is toegestaan.
2. Patiënten die om welke reden dan ook andere onderzoeksagentia krijgen.
3. Patiënten die binnen 4 weken na de geplande toediening van de onderzoeksbehandeling een levend verzwakt vaccin krijgen.
4. Contra-indicatie voor gelijktijdige medicatie, inclusief die medicijnen die worden toegediend voor infusiereacties, antivirale middelen, antibacteriële middelen, anticoagulatiemiddelen, tumorlysis of hydratatieprofylaxe die voorafgaand aan de behandeling worden gegeven.

5. De patiënt heeft een van de volgende symptomen:

   1. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief met 1 of meer van de volgende:

      • Geschiedenis van het verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS)-bepalende aandoeningen cluster van differentiatie (CD4) aantal <350 cellen/mm3
      • Detecteerbare virale lading tijdens screening of binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
      • Geen zeer actieve antiretrovirale therapie krijgen
      • Had binnen 6 maanden na aanvang van de screening een verandering in de antiretrovirale therapie
      • Het ontvangen van antiretrovirale therapie die de onderzoeksbehandeling kan verstoren, zoals beoordeeld na overleg met de Medische Monitor

   2. Hepatitis B-infectie (dwz hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-virus (HBV) - DNA-positief). Patiënten met een opgeloste infectie (dat wil zeggen patiënten die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen het hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc) en/of antilichamen tegen het hepatitis B-oppervlakteantigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymeraseketen-antigeen. reactie (PCR) meting van HBV-DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Als de infectiestatus onduidelijk is, zijn kwantitatieve virusniveaus nodig om de infectiestatus te bepalen; zie paragraaf 10.3.5.2.1 voor verdere vereiste beoordelingen.

      UITZONDERING: Deelnemers met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als de enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie hoeven niet via PCR op HBV-DNA te worden getest.

   3. Actieve hepatitis C-infectie zoals gemeten door positieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-testen.

      Deelnemers met een voorgeschiedenis van positiviteit op het hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam moeten een HCV-RNA-test ondergaan (paragraaf 10.3.5.2.2). Als een deelnemer met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis C-infectie (gedefinieerd als zowel HCV-antilichaam als HCV-RNA-positief) een antivirale therapie heeft voltooid en 12 weken na voltooiing van de therapie niet-detecteerbaar HCV-RNA heeft, komt de deelnemer in aanmerking voor het onderzoek.

   4. Chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) <50% van de voorspelde normaalwaarde. Houd er rekening mee dat FEV1-testen vereist zijn voor deelnemers waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze COPD of astma hebben, en deelnemers moeten worden uitgesloten als FEV1 <50% van de voorspelde normaalwaarde.
   5. Matig of ernstig aanhoudend astma in de afgelopen 2 jaar of ongecontroleerd astma van welke classificatie dan ook. Houd er rekening mee dat FEV1-testen vereist zijn voor deelnemers met bekend of vermoed astma, en deelnemers moeten worden uitgesloten als FEV1 <50% van de voorspelde normaalwaarde.
6. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de experimentele middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
7. Vrouwelijke patiënte weigert te stoppen met het geven van borstvoeding aan haar kind tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 5 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
8. De deelnemer is van plan een kind te verwekken tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

9. Aanwezigheid van de volgende hartaandoeningen:

   1. New York Heart Association stadium III of IV congestief hartfalen
   2. Myocardinfarct of coronaire bypass-transplantaat ≤6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
   3. Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is of als gevolg van uitdroging
   4. Ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG).
   5. Instabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening die verband houdt met of de hartfunctie beïnvloedt (bijv. onstabiele angina pectoris)
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, veneuze trombo-embolische ziekte, bloeding, longfibrose, pneumonitis, actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, met uitzondering van vitiligo, diabetes type I en eerdere auto-immuunthyroïditis die momenteel euthyreoïd op basis van klinische symptomen en laboratoriumtests, of psychiatrische ziekte/sociale situaties binnen 2 weken die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
11. Actieve maligniteit anders dan SMM waarvoor behandeling nodig is in de afgelopen 24 maanden. Maligniteiten die in de afgelopen 24 maanden zijn behandeld en die als genezen worden beschouwd met een minimaal risico op herhaling zijn toegestaan.
12. Een aandoening heeft die, naar de mening van de onderzoeker, het welzijn van de patiënt of het onderzoek in gevaar zou brengen of zou verhinderen dat de patiënt aan de onderzoeksvereisten zou voldoen of deze zou uitvoeren.
13. Patiënten met een verminderd beslissingsvermogen zullen niet aan dit onderzoek deelnemen.