Teclistamab nebo Talquetamab v kombinaci s daratumumabem pro vysoce rizikový doutnající myelom (studie REVIVE) (REVIVE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený doutnající mnohočetný myelom (SMM) na základě kritérií IMWG10 včetně:

   • Sérový M-protein ≥ 3 g/dl a/nebo BMPC ≥ 10 % (ale < 60 %)
   • Absence anémie: hemoglobin >10 g/dl
   • Absence selhání ledvin: sérový kreatinin <2,0 mg/dl
   • Absence hyperkalcémie: Vápník <10,5 mg/dl
   • Absence lytické kostní léze na RTG, CT nebo pozitronové emisní tomografii (PET)/CT a ne více než 1 léze na MRI celého těla (POZNÁMKA: Podle uvážení zkoušejícího může nahradit celotělové CT nebo PET/CT MRI u pacientů, kteří mají kontraindikaci nebo kteří nemohou podstoupit MRI.)
   • Poměr zapojených/nezúčastněných lehkých řetězců <100 (pokud není zapojený lehký řetězec ≤10 mg/dl) POZNÁMKA: Anémie, selhání ledvin a hyperkalcémie jsou povoleny, pokud se považují za nesouvisející s mnohočetným myelomem (MM), viz kritéria funkce orgánů v bodě 5 níže .

2. Pacienti musí mít během posledních 4 týdnů měřitelné onemocnění, které je definováno jedním z následujících:

   • Sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl
   • Monoklonální protein v moči >200 mg/24 hodin
   • Sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥10 mg/dl A abnormální poměr kappa/lambda sérového volného lehkého řetězce (reference: 0,26-1,65)
   • Jiné měřitelné onemocnění podle definice Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).
   • Protože primárním koncovým parametrem je MRD negativita založená na analýze kostní dřeně, pacient bez měřitelného onemocnění v krvi nebo moči může být zařazen a hodnocen na MRD negativitu. POZNÁMKA: U pacientů, kteří dříve dostávali minimální léčbu v rámci povoleného rozsahu podle vylučovacího kritéria 1, by pacienti měli mít zdokumentované měřitelné onemocnění do 4 týdnů od zahájení příslušné terapie, pokud je aktuálně neměřitelné.
3. Pacienti ve věku ≥18 let.
4. Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 hodnoceným během posledních 45 dnů. (Viz Příloha 17.1).

5. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně ≤ 45 dní, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,0 K buněk/μl; Podle uvážení zkoušejícího mohou pacienti s ANC 0,5 K/μL-1,0 Je-li to klinicky vhodné (např. pacienti s výchozí neutropenií, která je chronická a/nebo etnická neutropenie a která nezpůsobuje komplikace, např. bez anamnézy chronických infekcí), mohou být také zařazeni K/μL.
   • Počet krevních destiček >75 K buněk/μL
   • Hemoglobin > 8 g/dl (transfuze jsou přípustné, pokud je příčina anémie jiná než myelom)
   • Celkový bilirubin <1,5 x horní hranice normálu (ULN). POZNÁMKA: Izolovaný celkový bilirubin ≥1,5 X ULN s konjugovaným [přímým] bilirubinem < 1,5 X ULN je povolen pro účastníky se známým Gilbertovým syndromem.
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alanintransamináza (ALT) ≤2,5 X ULN
   • ≥30 ml/min na základě výpočtu modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) se 4 proměnnými vzorce (Příloha 17.2) nebo clearance kreatinu (CrCl) měřená 24hodinovým sběrem moči. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) může být také stanovena pomocí jiných široce přijímaných metod, jak je klinicky indikováno, tj. Cockcroft-Gaultova metoda nebo spolupráce chronického onemocnění ledvin (CKD) a epidemiologie (EPI) podle institucionálních standardů.

6. Pacienti musí mít SMM, který je kategorizován jako vysoce rizikový pro progresi k poškození koncových orgánů souvisejícím s MM jak klinickými, tak genomickými charakteristikami. Pacienti mohou být kategorizováni jako vysoce rizikoví podle kritérií Programu pro studium a léčbu maligních hemopatií (PETHEMA) (imunoparéza a ≥95 % aberantních plazmatických buněk kostní dřeně (aBMPC) podle toku) a/nebo kritérií Mayo Clinic78 (20/2/20) a/nebo mají klonální BMPC ≥10 % s jedním nebo více z následujících kritérií4:

   • Sérový M protein ≥3 g/dl
   • Imunoglobulin A (IgA) SMM
   • Imunoparéza s redukcí 2 nezúčastněných imunoglobulinových izotypů
   • Poměr zapojeného/nezúčastněného volného lehkého řetězce (FLC) v séru ≥8 (ale <100)
   • Progresivní zvýšení hladiny M-proteinu (vyvíjející se typ SMM; zvýšení sérového M-proteinu o ≥25 % ve 2 po sobě jdoucích hodnoceních během 6měsíčního období)
   • Klonální plazmatické buňky kostní dřeně (BMPC) 50%-59%
   • Abnormální imunofenotyp plazmatických buněk (PC) (≥95 % BMPC je klonálních) a snížení ≥1 nezúčastněných izotypů imunoglobulinů
   • Chromozomální abnormality, konkrétně translokace chromozomů 4 nebo 14 (t(4;14)) nebo delece krátkého raménka chromozomu 17 del(17p)) nebo zisk dlouhého raménka chromozomu 1 (1q zisk) zjištěné u ≥5 % buňky
   • Zvýšený počet PC v oběhu (PC >5 x 106/l a/nebo >5 % PC na 100 mononukleárních buněk periferní krve (PBMC)
   • MRI s difuzními abnormalitami nebo 1 fokální lézí, A/NEBO PET-CT s fokální lézí se zvýšeným vychytáváním bez základní osteolytické destrukce kosti.
7. Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu (při nebo do 45 dnů od zařazení do studie) a do 72 hodin od zahájení studijní léčby (oddíl 4.7) a musí souhlasit s dalším těhotenstvím v séru nebo moči testy během studia

8. Žena musí být (jak je definováno v Příloze 17.3):

   1. Není v plodném věku, popř
   2. Ve fertilním věku a praktikující alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz Příloha 17.3). POZNÁMKA: Účastník musí souhlasit s pokračováním výše uvedeného během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

   POZNÁMKA: Pokud se žena stane po zahájení studie v plodném věku, musí žena splnit bod (b), jak je popsáno výše.

9. Účastnice musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) nebo zmrazit pro budoucí použití pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby. Ženy účastnící se studie by měly zvážit konzervaci vajíček před zahájením studie, protože protirakovinná léčba může narušit plodnost.
10. Účastnice musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie a po dobu 5 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby.

11. Mužský účastník musí při provádění jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby, nosit kondom. Je-li partnerkou mužského účastníka žena v plodném věku, mužský účastník musí používat kondomy (se spermicidem nebo bez něj) a partnerka mužského účastníka musí také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz Příloha 17.3).

    POZNÁMKA: Pokud je mužský účastník vasektomii, musí stále nosit kondom (se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo bez něj), ale jeho partnerka nemusí používat antikoncepci.

12. Mužský účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma za účelem reprodukce během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby. Mužští účastníci by měli zvážit uchování spermií před studijní léčbou, protože protirakovinná léčba může narušit plodnost.
13. Schopnost pacienta porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
14. Máte jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil blaho pacienta nebo studie nebo by pacientovi bránil splnit nebo provést požadavky studie.
15. Musí být ochoten a schopen dodržovat omezení životního stylu specifikovaná v tomto protokolu (oddíl 3.3).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dříve dostávali systémovou léčbu SMM/MM. Jeden předchozí cyklus (4-5 týdnů) terapie SMM je povolen za předpokladu, že pacient podstoupí 4týdenní vymývací období před první dávkou studijní léčby. Léčba kortikosteroidy pro jiné indikace je povolena.
2. Pacienti, kteří z jakýchkoli důvodů dostávají jiné zkoumané látky.
3. Pacienti, kteří dostanou živou atenuovanou vakcínu do 4 týdnů od plánovaného podání studijní léčby.
4. Kontraindikace jakékoli souběžné medikace, včetně léků podávaných pro infuzní reakci, antivirová, antibakteriální, antikoagulační, lýza nádoru nebo hydratační profylaxe podávaná před léčbou.

5. Pacient má některý z následujících stavů:

   1. Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s 1 nebo více z následujících:

      • Historie syndromu získané imunodeficience (AIDS) definujících stavy shluk diferenciace (CD4) počet <350 buněk/mm3
      • Detekovatelná virová nálož během screeningu nebo do 6 měsíců před screeningem
      • Nedostává vysoce aktivní antiretrovirovou terapii
      • Do 6 měsíců od zahájení screeningu došlo ke změně antiretrovirové terapie
      • Přijímání antiretrovirové terapie, která může interferovat se studovanou léčbou, jak bylo zhodnoceno po diskusi s lékařským monitorem

   2. Infekce hepatitidy B (tj. povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo virus hepatitidy B (HBV) – DNA pozitivní). Pacienti s vyřešenou infekcí (tj. pacienti, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc) a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin HBV DNA. Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. V případě, že je stav infekce nejasný, jsou ke stanovení stavu infekce nezbytné kvantitativní hladiny viru; další požadovaná posouzení viz oddíl 10.3.5.2.1.

      VÝJIMKA: Účastníci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.

   3. Aktivní infekce hepatitidou C měřená pozitivním testováním HCV-ribonukleové kyseliny (RNA).

      Účastníci s anamnézou pozitivity protilátek proti viru hepatitidy C (HCV) musí podstoupit testování HCV-RNA (oddíl 10.3.5.2.2). Pokud účastník s anamnézou chronické infekce hepatitidy C (definované jako HCV protilátka i HCV-RNA pozitivní) dokončil antivirovou terapii a má nedetekovatelnou HCV-RNA 12 týdnů po dokončení terapie, je účastník způsobilý pro studii.

   4. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u účastníků se známou nebo suspektní CHOPN nebo astmatem a účastníci musí být vyloučeni, pokud FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
   5. Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u účastníků se známým nebo suspektním astmatem a účastníci musí být vyloučeni, pokud FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
6. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako experimentální činidla použitá ve studii.
7. Pacientka odmítá přerušit kojení svého dítěte během studijní léčby nebo do 5 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby.
8. Účastník plánuje zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

9. Přítomnost následujících srdečních onemocnění:

   1. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association
   2. Infarkt myokardu nebo bypass koronární tepny ≤ 6 měsíců před zařazením do studie
   3. Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace
   4. Nekontrolovaná srdeční arytmie nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG).
   5. Nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související nebo ovlivňující srdeční funkci (např. nestabilní angina pectoris)
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekce, žilní tromboembolické onemocnění, krvácení, plicní fibróza, pneumonitida, aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění s výjimkou vitiliga, diabetu typu I a předchozí autoimunitní tyreoiditidy, tj. v současné době euthyroidní na základě klinických příznaků a laboratorních testů nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací do 2 týdnů, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
11. Aktivní malignita jiná než SMM vyžadující léčbu v posledních 24 měsících. Malignity léčené během posledních 24 měsíců, které jsou považovány za vyléčené s minimálním rizikem recidivy, jsou povoleny.
12. Máte jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil blaho pacienta nebo studie nebo by pacientovi bránil splnit nebo provést požadavky studie.
13. Do této studie nebudou zařazeni pacienti se sníženou schopností rozhodování.