Teclistamab eller Talquetamab i kombination med Daratumumab för högrisk pyrande myelom (REVIVE-studie) (REVIVE)

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat pyrande multipelt myelom (SMM) baserat på IMWG-kriterierna10 inklusive:

   • Serum M-protein ≥3 g/dL och/eller BMPCs≥10 % (men <60 %)
   • Frånvaro av anemi: hemoglobin >10 g/dL
   • Frånvaro av njursvikt: serumkreatinin <2,0 mg/dL
   • Frånvaro av hyperkalcemi: Kalcium <10,5 mg/dL
   • Frånvaro av lytisk benskada på röntgen-, CT- eller positronemissionstomografi (PET)/CT och inte mer än 1 lesion på helkropps-MR (OBS: Efter utredarens bedömning kan helkropps-CT eller PET/CT ersättas MRT hos patienter som har en kontraindikation eller som inte kan få MRT utförd.)
   • Involverad/oinvolverad lätt kedja-kvot <100 (såvida inte den inblandade lätta kedjan är ≤10 mg/dL) OBS: Anemi, njursvikt och hyperkalcemi är tillåtet om det anses vara orelaterade till multipelt myelom (MM), se organfunktionskriterier i punkt #5 nedan .

2. Patienter måste ha en mätbar sjukdom inom de senaste 4 veckorna, vilket definieras av något av följande:

   • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL
   • Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timmar
   • Serumimmunoglobulinfri lätt kedja ≥10 mg/dL OCH onormalt förhållande mellan kappa/lambda och serumfritt lätt kedja (referens: 0,26-1,65)
   • Annan mätbar sjukdom enligt definition av International Myeloma Working Group (IMWG).
   • Eftersom det primära effektmåttet är MRD-negativitet baserat på benmärgsanalys, kan en patient utan mätbar sjukdom i blod eller urin inkluderas och bedömas för MRD-negativitet. OBS: Hos patienter som fått minimalt med tidigare terapi inom det tillåtna intervallet per uteslutningskriterier 1, bör patienterna ha haft dokumenterad mätbar sjukdom inom 4 veckor efter påbörjad respektive behandling om den för närvarande inte är mätbar.
3. Patienternas ålder ≥18 år.
4. Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1 utvärderade under de senaste 45 dagarna. (Se bilaga 17.1).

5. Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion ≤45 dagar enligt definitionen nedan:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) >1,0 K-celler/μL; Enligt utredarens gottfinnande, patienter med en ANC på 0,5 K/μL-1,0 K/μL kan också inkluderas om det är kliniskt lämpligt (t.ex. patienter med en baslinje neutropeni som är kronisk och/eller etnisk neutropeni och som inte orsakar komplikationer, t.ex. ingen historia av kroniska infektioner).
   • Trombocytantal >75 K-celler/μL
   • Hemoglobin >8 g/dL (transfusioner är tillåtna om orsaken till anemin är annan än myelom)
   • Totalt bilirubin <1,5 X övre normalgräns (ULN). OBS: Isolerat totalt bilirubin ≥1,5 X ULN med konjugerat [direkt] bilirubin <1,5 X ULN är tillåtet för de deltagare med känt Gilberts syndrom.
   • Aspartataminotransferas (AST)/alanintransaminas (ALT) ≤2,5 X ULN
   • ≥30 ml/min baserat på modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) 4-variabel formelberäkning (bilaga 17.2) eller kreatinclearance (CrCl) mätt med en 24-timmars urinsamling. Den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) kan också bestämmas genom att använda andra allmänt accepterade metoder som kliniskt indikerade, dvs. Cockcroft-Gault-metoden eller kronisk njursjukdom (CKD)-epidemiologisamarbete (EPI) enligt institutionella standarder.

6. Patienter måste ha SMM som är kategoriserad som högrisk för progression till MM-relaterad endorganskada av både kliniska och genomiska egenskaper. Patienter kan kategoriseras som högrisk enligt programmet för studier och behandling av maligna hemopatier (PETHEMA) (immunopares och ≥95 % avvikande benmärgsplasmaceller (aBMPCs) efter flöde) och/eller Mayo Clinic78 (20/2/20) kriterier och/eller har klonala BMPC:er ≥10 % med något eller flera av följande kriterier4:

   • Serum M-protein ≥3 g/dL
   • Immunglobulin A (IgA) SMM
   • Immunopares med reduktion av 2 oinvolverade immunoglobulinisotyper
   • Serum involverat/oinvolverat fri lätt kedja (FLC) förhållande ≥8 (men <100)
   • Progressiv ökning av M-proteinnivå (förändrande typ av SMM; ökning av serum-M-protein med ≥25 % vid 2 på varandra följande utvärderingar inom en 6-månadersperiod)
   • Klonala benmärgsplasmaceller (BMPC) 50%-59%
   • Onormal plasmacell (PC) immunfenotyp (≥95% av BMPCs är klonala) och minskning av ≥1 oinvolverad immunoglobulinisotyp(er)
   • Kromosomavvikelser specifikt translokation av kromosom 4 eller 14 (t(4;14)) eller deletion av den korta armen av kromosom 17 del(17p)) eller förstärkning av den långa armen av kromosom 1 (1q förstärkning) som finns hos ≥5 % av celler
   • Ökad cirkulerande datorer (datorer >5 x 106/L och/eller >5 % datorer per 100 perifera mononukleära blodceller (PBMC)
   • MRT med diffusa avvikelser eller 1 fokal lesion, OCH/ELLER PET-CT med fokal lesion med ökat upptag utan underliggande osteolytisk bendestruktion.
7. En kvinnlig deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening (vid eller inom 45 dagar efter studieregistreringen) och inom 72 timmar efter påbörjad studiebehandling (avsnitt 4.7) och måste samtycka till ytterligare serum- eller uringraviditet tester under studietiden

8. En kvinnlig deltagare måste vara (enligt definitionen i bilaga 17.3):

   1. Inte i fertil ålder, eller
   2. Av fertil ålder och utövar minst en mycket effektiv preventivmetod (se bilaga 17.3). OBS: Deltagaren måste gå med på att fortsätta med ovanstående under hela studien och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

   OBS: Om en kvinna blir fertil efter start av studien måste kvinnan följa punkt (b) enligt beskrivningen ovan.

9. En kvinnlig deltagare måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) eller frysa för framtida användning för assisterad reproduktion under studien och under en period av 3 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnliga deltagare bör överväga att konservera ägg innan studiebehandlingen, eftersom anticancerbehandlingar kan försämra fertiliteten.
10. En kvinnlig deltagare måste gå med på att inte amma under studien och under en period av 5 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen.

11. En manlig deltagare måste bära kondom när han deltar i någon aktivitet som tillåter passage av ejakulat till en annan person under studien och under en period av 3 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen. Om den manliga deltagarens partner är en kvinna i fertil ålder måste den manliga deltagaren använda kondom (med eller utan spermiedödande medel), och den manliga deltagarens kvinnliga partner måste också utöva en mycket effektiv preventivmetod (se bilaga 17.3).

    OBS: Om den manliga deltagaren vasektomeras måste han fortfarande bära kondom (med eller utan spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium), men hans kvinnliga partner behöver inte använda preventivmedel.

12. En manlig deltagare måste gå med på att inte donera spermier för reproduktionssyfte under studien och under en period på 3 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga deltagare bör överväga att bevara spermier innan studiebehandlingen, eftersom anti-cancerbehandlingar kan försämra fertiliteten.
13. Patientens förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
14. Ha något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens eller studiens välbefinnande eller hindra patienten från att uppfylla eller utföra studiekraven.
15. Måste vara villig och kunna följa de livsstilsrestriktioner som anges i detta protokoll (avsnitt 3.3).

Exklusions kriterier:

1. Patienter som tidigare fått systemisk behandling för SMM/MM. En tidigare cykel (4-5 veckor) av terapi för SMM är tillåten förutsatt att patienten genomgår en 4-veckors uttvättningsperiod innan den första dosen av studiebehandlingen. Behandling med kortikosteroider för andra indikationer är tillåten.
2. Patienter som får andra undersökningsmedel av någon anledning.
3. Patienter som får ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor efter schemalagd administrering av studiebehandling.
4. Kontraindikationer för alla samtidig medicinering, inklusive de mediciner som administreras för infusionsreaktioner, antivirala, antibakteriella, antikoagulerande, tumörlys eller hydreringsprofylax som ges före behandling.

5. Patienten har något av följande:

   1. Humant immunbristvirus (HIV)-positivt med 1 eller flera av följande:

      • Historik av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande tillstånd kluster av differentiering (CD4) antal <350 celler/mm3
      • Detekterbar virusmängd under screening eller inom 6 månader före screening
      • Får inte högaktiv antiretroviral behandling
      • Hade en förändring i antiretroviral behandling inom 6 månader efter att screeningen började
      • Får antiretroviral behandling som kan störa studiebehandlingen enligt bedömning efter diskussion med Medical Monitor

   2. Hepatit B-infektion (dvs. hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-virus (HBV) - DNA-positiv). Patienter med löst infektion (dvs patienter som är HBsAg-negativa men positiva för antikroppar mot hepatit B kärnantigen (anti-HBc) och/eller antikroppar mot hepatit B ytantigen [anti-HBs]) måste screenas med hjälp av realtidspolymeraskedjan reaktion (PCR) mätning av HBV DNA-nivåer. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. Om infektionsstatusen är oklar är kvantitativa virala nivåer nödvändiga för att fastställa infektionsstatusen; se avsnitt 10.3.5.2.1 för ytterligare erforderliga bedömningar.

      UNDANTAG: Deltagare med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den enda serologiska markören) OCH en känd historia av tidigare HBV-vaccination behöver inte testas för HBV-DNA med PCR.

   3. Aktiv hepatit C-infektion mätt med positiv HCV-ribonukleinsyra (RNA)-testning.

      Deltagare med en historia av antikroppspositivitet mot hepatit C-virus (HCV) måste genomgå HCV-RNA-testning (avsnitt 10.3.5.2.2). Om en deltagare med en historia av kronisk hepatit C-infektion (definierad som både HCV-antikropp och HCV-RNA-positiv) fullföljde antiviral behandling och har odetekterbart HCV-RNA 12 veckor efter avslutad behandling, är deltagaren berättigad till studien.

   4. Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) <50 % av förutsagt normal. Observera att FEV1-testning krävs för deltagare med känd eller misstänkt för att ha KOL eller astma, och deltagare måste uteslutas om FEV1 <50 % av förväntat normalvärde.
   5. Måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren eller okontrollerad astma av någon klass. Observera att FEV1-testning krävs för deltagare med känd eller misstänkt astma, och deltagare måste uteslutas om FEV1 <50 % av förväntat normalvärde.
6. Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som de experimentella medlen som användes i studien.
7. Kvinnlig patient vägrar att sluta amma sitt spädbarn under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen.
8. Deltagaren planerar att skaffa ett barn medan han är inskriven i denna studie eller inom 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

9. Förekomst av följande hjärttillstånd:

   1. New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjärtsvikt
   2. Hjärtinfarkt eller kranskärlsbypasstransplantat ≤6 månader före studieregistrering
   3. Historik med kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope, som inte tros vara vasovagal till sin natur eller på grund av uttorkning
   4. Okontrollerad hjärtarytmi eller kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
   5. Instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterat till eller påverkar hjärtfunktionen (t.ex. instabil angina)
10. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, venös tromboembolisk sjukdom, blödning, lungfibros, pneumonit, aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom med undantag av vitiligo, typ I-diabetes och tidigare autoimmun tyreoidit som är för närvarande euthyroid baserad på kliniska symtom och laboratorietester, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer inom 2 veckor som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
11. Aktiv malignitet annan än SMM som har krävt behandling under de senaste 24 månaderna. Maligniteter som behandlats under de senaste 24 månaderna och som anses botade med minimal risk för återfall är tillåtna.
12. Ha något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens eller studiens välbefinnande eller hindra patienten från att uppfylla eller utföra studiekraven.
13. Patienter med nedsatt beslutsförmåga kommer inte att inkluderas i denna studie.