Teklistamab lub talquetamab w skojarzeniu z daratumumabem w leczeniu szpiczaka tlącego wysokiego ryzyka (badanie REVIVE) (REVIVE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie tlącego się szpiczaka mnogiego (SMM) w oparciu o kryteria IMWG10, w tym:

   • Białko M w surowicy ≥3 g/dl i/lub BMPC ≥10% (ale <60%)
   • Brak anemii: hemoglobina >10 g/dl
   • Brak niewydolności nerek: kreatynina w surowicy <2,0 mg/dl
   • Brak hiperkalcemii: Wapń <10,5 mg/dl
   • Brak zmian litycznych w kościach na zdjęciu rentgenowskim, tomografii komputerowej lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT i nie więcej niż 1 zmiana w badaniu MRI całego ciała (UWAGA: według uznania badacza, CT całego ciała lub PET/CT może zastąpić MRI u pacjentów, którzy mają przeciwwskazania lub u których nie można wykonać MRI.)
   • Stosunek zaangażowanych/niezaangażowanych łańcuchów lekkich <100 (chyba że zaangażowany łańcuch lekki wynosi ≤10 mg/dl) UWAGA: Dopuszczalna jest niedokrwistość, niewydolność nerek i hiperkalcemia, jeśli zostaną uznane za niezwiązane ze szpiczakiem mnogim (MM), patrz kryteria czynności narządów w punkcie #5 poniżej .

2. U pacjentów musi występować mierzalna choroba w ciągu ostatnich 4 tygodni, którą definiuje jeden z poniższych:

   • Białko monoklonalne w surowicy ≥ 0,5 g/dl
   • Białko monoklonalne w moczu >200 mg/24 godziny
   • Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy ≥10 mg/dL ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich kappa/lambda w surowicy (odniesienie: 0,26-1,65)
   • Inna mierzalna choroba zgodnie z definicją Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG).
   • Ponieważ pierwszorzędowym punktem końcowym jest ujemny wynik MRD na podstawie analizy szpiku kostnego, pacjent bez mierzalnych zmian we krwi lub moczu może zostać włączony i oceniony pod kątem ujemnego wyniku MRD. UWAGA: U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej minimalną terapię w dopuszczalnym zakresie według kryteriów wykluczenia 1, u pacjentów powinna być udokumentowana mierzalna choroba w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia danej terapii, jeśli obecnie nie jest ona mierzalna.
3. Pacjenci w wieku ≥18 lat.
4. Pacjenci ze stanem sprawności 0-1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenianym w ciągu ostatnich 45 dni. (Patrz dodatek 17.1).

5. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku przez ≤45 dni, jak zdefiniowano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >1,0 K komórek/µl; Według uznania badacza, pacjenci z ANC wynoszącym 0,5 K/µL–1,0 Do badania można również włączyć K/μL, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (np. pacjenci z wyjściową neutropenią, która jest przewlekła i/lub neutropenią etniczną i która nie powoduje powikłań, np. brak przewlekłych infekcji w wywiadzie).
   • Liczba płytek krwi >75 K komórek/µl
   • Hemoglobina >8 g/dL (transfuzje są dopuszczalne, jeśli przyczyna niedokrwistości jest inna niż szpiczak)
   • Bilirubina całkowita <1,5 x górna granica normy (GGN). UWAGA: Izolowana bilirubina całkowita ≥1,5 x GGN z bilirubiną sprzężoną [bezpośrednią] <1,5 x GGN jest dozwolona w przypadku uczestników ze znanym zespołem Gilberta.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN
   • ≥30 ml/min w oparciu o modyfikację diety w chorobie nerek (MDRD) obliczenie wzoru z 4 zmiennymi (Załącznik 17.2) lub klirens kreatyny (CrCl) mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) można również określić, stosując inne powszechnie akceptowane metody, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, tj. metodę Cockcrofta-Gaulta lub metodę współpracy epidemiologicznej w zakresie przewlekłej choroby nerek (CKD) i epidemiologii (EPI) zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.

6. Pacjenci muszą mieć SMM sklasyfikowany jako obarczony wysokim ryzykiem progresji do związanych z MM uszkodzeń narządów końcowych, zarówno na podstawie cech klinicznych, jak i genomicznych. Pacjenci mogą zostać zakwalifikowani do grupy wysokiego ryzyka w ramach Programu Badań i Leczenia Hemopatii Złośliwych (PETHEMA) (immunopareza i ≥95% nieprawidłowych komórek plazmatycznych szpiku kostnego (aBMPC) metodą przepływu) i/lub kryteriów Mayo Clinic 78 (20/2/20) i/lub mają klonalne BMPC ≥10% spełniające jedno lub więcej z poniższych kryteriów4:

   • Białko M w surowicy ≥3 g/dL
   • Immunoglobulina A (IgA) SMM
   • Immunopareza z redukcją 2 niezaangażowanych izotypów immunoglobulin
   • Stosunek wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy zajęty/niezaangażowany ≥8 (ale <100)
   • Postępujący wzrost poziomu białka M (ewoluujący typ SMM; wzrost poziomu białka M w surowicy o ≥25% w 2 kolejnych ocenach w okresie 6 miesięcy)
   • Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego (BMPC) 50%-59%
   • Nieprawidłowy immunofenotyp komórek plazmatycznych (PC) (≥95% BMPC to komórki klonalne) i redukcja ≥1 niezaangażowanego izotypu(ów) immunoglobuliny
   • Nieprawidłowości chromosomalne, w szczególności translokacja chromosomów 4 lub 14 (t(4;14)) lub delecja krótkiego ramienia chromosomu 17 del(17p)) lub wzmocnienie długiego ramienia chromosomu 1 (wzrost 1q) stwierdzone u ≥5% komórki
   • Zwiększona liczba krążących PC (PC > 5 x 106/L i/lub > 5% PC na 100 komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC)
   • MRI z rozsianymi nieprawidłowościami lub 1 zmianą ogniskową ORAZ/LUB PET-CT ze zmianą ogniskową ze zwiększonym wychwytem bez osteolitycznego zniszczenia kości.
7. Uczestniczka w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego (w dniu włączenia do badania lub w ciągu 45 dni od włączenia do badania) oraz w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem (punkt 4.7) i musi wyrazić zgodę na dalszą ciążę w surowicy lub moczu testy w trakcie studiów

8. Uczestnik płci żeńskiej musi (zgodnie z definicją w Załączniku 17.3):

   1. Niezdolny do zajścia w ciążę, lub
   2. Zdolna do zajścia w ciążę i stosująca co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz Załącznik 17.3). UWAGA: Uczestnik musi wyrazić zgodę na kontynuowanie powyższego leczenia przez cały czas trwania badania oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   UWAGA: Jeżeli po rozpoczęciu badania kobieta będzie w stanie zajść w ciążę, musi zastosować się do punktu (b), jak opisano powyżej.

9. Uczestniczka musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) ani zamrażanie do wykorzystania w przyszłości na potrzeby wspomaganego rozrodu w trakcie badania oraz przez okres 3 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Uczestniczki powinny rozważyć konserwację jaj przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ leczenie przeciwnowotworowe może upośledzać płodność.
10. Uczestniczka musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią w trakcie badania i przez okres 5 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.

11. Uczestnik płci męskiej musi nosić prezerwatywę podczas wykonywania jakichkolwiek czynności umożliwiających przedostanie się ejakulatu do innej osoby w trakcie badania oraz przez okres 3 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Jeżeli partnerką uczestnika jest kobieta w wieku rozrodczym, uczestnik musi używać prezerwatyw (ze środkiem plemnikobójczym lub bez), a partnerka uczestnika musi również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz Załącznik 17.3).

    UWAGA: Jeśli uczestnik płci męskiej zostanie poddany wazektomii, nadal musi nosić prezerwatywę (z lub bez plemnikobójczej pianki/żelu/filmu/kremu/czopka), ale jego partnerka nie ma obowiązku stosowania antykoncepcji.

12. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w celu reprodukcji w trakcie badania i przez okres 3 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnicy płci męskiej powinni rozważyć konserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ leczenie przeciwnowotworowe może upośledzać płodność.
13. Zdolność pacjenta do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
14. Nie występują żadne schorzenia, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić dobru pacjenta lub badania albo uniemożliwić pacjentowi spełnienie lub wykonanie wymagań badania.
15. Musi chcieć i być w stanie przestrzegać ograniczeń stylu życia określonych w niniejszym protokole (sekcja 3.3).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie systemowe z powodu SMM/MM. Dopuszczalny jest jeden wcześniejszy cykl (4-5 tygodni) leczenia SMM, pod warunkiem, że pacjent przejdzie 4-tygodniowy okres wypłukania przed pierwszą dawką badanego leku. Dopuszczalne jest leczenie kortykosteroidami z innych wskazań.
2. Pacjenci, którzy z jakichkolwiek powodów otrzymują inne badane leki.
3. Pacjenci, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni od zaplanowanego podania badanego leku.
4. Przeciwwskazanie do stosowania jakichkolwiek leków towarzyszących, w tym leków stosowanych w celu wywołania reakcji na wlew, leków przeciwwirusowych, przeciwbakteryjnych, przeciwzakrzepowych, lizy guza lub profilaktyki nawodnienia, stosowanych przed terapią.

5. U pacjenta występuje którekolwiek z poniższych:

   1. Dodatni wynik ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i co najmniej 1 z poniższych:

      • Historia chorób definiujących zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) liczba klastrów różnicowania (CD4) <350 komórek/mm3
      • Wykrywalne obciążenie wirusem podczas badań przesiewowych lub w ciągu 6 miesięcy przed badaniem
      • Nieotrzymywanie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej
      • Zmieniono terapię przeciwretrowirusową w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badań przesiewowych
      • Przyjmowanie terapii przeciwretrowirusowej, która może zakłócać leczenie objęte badaniem, co zostało ocenione po dyskusji z Medical Monitor

   2. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) – DNA dodatni). Pacjenci z ustąpioną infekcją (tj. pacjenci, którzy mają wynik HBsAg-ujemny, ale dodatni pod względem przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać poddani badaniom przesiewowym przy użyciu łańcucha polimerazy w czasie rzeczywistym pomiar metodą reakcji (PCR) poziomu DNA HBV. Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczone. W przypadku, gdy status zakażenia jest niejasny, w celu określenia statusu zakażenia konieczne jest ilościowe oznaczenie poziomu wirusa; dalsze wymagane oceny znajdują się w Sekcji 10.3.5.2.1.

      WYJĄTEK: Uczestnicy z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie przeciwko HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszych szczepień przeciwko HBV nie muszą być poddawani testowi PCR na obecność DNA HBV.

   3. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C mierzone pozytywnym wynikiem testu na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.

      Uczestnicy, u których w przeszłości stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą przejść badanie na obecność HCV-RNA (punkt 10.3.5.2.2). Jeżeli uczestnik z historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (określanego jako dodatni wynik zarówno przeciwciał HCV, jak i HCV-RNA) zakończył terapię przeciwwirusową i po 12 tygodniach od zakończenia terapii poziom HCV-RNA jest niewykrywalny, uczestnik kwalifikuje się do badania.

   4. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) <50% przewidywanej normy. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane w przypadku uczestników, u których stwierdzono lub podejrzewa się POChP lub astmę, a uczestnicy muszą zostać wykluczeni, jeśli FEV1 <50% przewidywanej normy.
   5. Umiarkowana lub ciężka uporczywa astma w ciągu ostatnich 2 lat lub niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane w przypadku uczestników ze stwierdzoną astmą lub podejrzeniem astmy, a uczestnicy muszą zostać wykluczeni, jeśli FEV1 <50% przewidywanej normy.
6. Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do środków doświadczalnych zastosowanych w badaniu.
7. Pacjentka nie chce zaprzestać karmienia piersią swojego dziecka w trakcie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 5 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
8. Uczestnik planuje spłodzić dziecko w trakcie włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku.

9. Obecność następujących chorób serca:

   1. Zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia według New York Heart Association
   2. Zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania
   3. W wywiadzie istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub niewyjaśnione omdlenia, które nie mają charakteru wazowagalnego ani nie są spowodowane odwodnieniem
   4. Niekontrolowana arytmia serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG).
   5. Niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z pracą serca lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dławica piersiowa)
10. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwające lub aktywne zakażenie, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, krwotok, zwłóknienie płuc, zapalenie płuc, aktywna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, z wyjątkiem bielactwa nabytego, cukrzycy typu I i wcześniejszego autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, które jest obecnie eutyreoza na podstawie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne w ciągu 2 tygodni, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
11. Aktywny nowotwór złośliwy inny niż SMM wymagający leczenia w ciągu ostatnich 24 miesięcy. Dopuszczalne są nowotwory leczone w ciągu ostatnich 24 miesięcy, które uznaje się za wyleczone i z minimalnym ryzykiem nawrotu.
12. Nie występują żadne schorzenia, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić dobru pacjenta lub badania albo uniemożliwić pacjentowi spełnienie lub wykonanie wymagań badania.
13. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji nie będą włączani do tego badania.