Teclistamab o talquetamab en combinación con daratumumab para el mieloma latente de alto riesgo (estudio REVIVE) (REVIVE)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener mieloma múltiple latente (SMM) confirmado histológica o citológicamente según los criterios del IMWG10, que incluyen:

   • Proteína M sérica ≥3 g/dl y/o BMPC ≥10 % (pero <60 %)
   • Ausencia de anemia: hemoglobina >10 g/dL
   • Ausencia de insuficiencia renal: creatinina sérica <2,0 mg/dL
   • Ausencia de hipercalcemia: Calcio <10,5 mg/dL
   • Ausencia de lesión ósea lítica en radiografías, tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones (PET)/CT y no más de 1 lesión en resonancia magnética de cuerpo entero (NOTA: a discreción del investigador, la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET) o PET/CT de cuerpo entero puede reemplazar Resonancia magnética en pacientes que tienen una contraindicación o que no pueden realizarse una resonancia magnética).
   • Relación de cadenas ligeras involucradas/no involucradas <100 (a menos que la cadena ligera involucrada sea ≤10 mg/dL) NOTA: Se permiten anemia, insuficiencia renal e hipercalcemia si se consideran no relacionadas con el mieloma múltiple (MM); consulte los criterios de función de los órganos en el punto 5 a continuación. .

2. Los pacientes deben tener una enfermedad mensurable en las últimas 4 semanas, que se define por cualquiera de los siguientes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dL
   • Proteína monoclonal en orina >200 mg/24 horas
   • Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥10 mg/dL Y relación anormal de cadenas ligeras libres séricas kappa/lambda (referencia: 0,26-1,65)
   • Otra enfermedad mensurable según la definición del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG).
   • Debido a que el criterio de valoración principal es la negatividad de la EMR según el análisis de la médula ósea, un paciente sin enfermedad mensurable en sangre u orina puede ser inscrito y evaluado para determinar la negatividad de la ERM. NOTA: En los pacientes que recibieron una terapia previa mínima dentro del rango permitido según el criterio de exclusión 1, los pacientes deberían haber tenido una enfermedad medible documentada dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia respectiva si actualmente no se puede medir.
3. Pacientes de ≥18 años.
4. Pacientes con estado funcional 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) evaluados en los últimos 45 días. (Ver Apéndice 17.1).

5. Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula ósea ≤45 días como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,0 K células/μL; A criterio del investigador, los pacientes con un RAN de 0,5 K/μL-1,0 También se puede inscribir K/μL si es clínicamente apropiado (p. ej., pacientes con una neutropenia inicial que es crónica y/o neutropenia étnica y que no causa complicaciones, p. ej., sin antecedentes de infecciones crónicas).
   • Recuento de plaquetas >75 K células/μL
   • Hemoglobina >8 g/dL (se permiten transfusiones si la causa de la anemia no es mieloma)
   • Bilirrubina total <1,5 X el límite superior normal (LSN). NOTA: Se permite bilirrubina total aislada ≥1,5 X LSN con bilirrubina conjugada [directa] <1,5 X LSN para aquellos participantes con síndrome de Gilbert conocido.
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 X LSN
   • ≥30 ml/min según el cálculo de la fórmula de 4 variables de modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD) (Apéndice 17.2) o el aclaramiento de creatina (CrCl) medido mediante una recolección de orina de 24 horas. La tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) también se puede determinar mediante el uso de otros métodos ampliamente aceptados según esté clínicamente indicado, es decir, el método de Cockcroft-Gault o la colaboración entre enfermedad renal crónica (ERC) y epidemiología (EPI) según los estándares institucionales.

6. Los pacientes deben tener SMM que esté categorizado como de alto riesgo de progresión a daño de órganos terminales relacionado con MM por sus características clínicas y genómicas. Los pacientes pueden clasificarse como de alto riesgo según el Programa para el Estudio y Tratamiento de Hemopatías Malignas (PETHEMA) (inmunoparesia y ≥95 % de células plasmáticas aberrantes de la médula ósea (aBMPC) por flujo) y/o los criterios de Mayo Clinic78 (20/2/20). y/o tener BMPC clonales ≥10% con uno o más de los siguientes criterios4:

   • Proteína M sérica ≥3 g/dL
   • Inmunoglobulina A (IgA) SMM
   • Inmunoparesia con reducción de 2 isotipos de inmunoglobulinas no implicados
   • Relación de cadenas ligeras libres (FLC) involucradas/no involucradas en suero ≥8 (pero <100)
   • Aumento progresivo del nivel de proteína M (tipo de SMM en evolución; aumento de la proteína M sérica en ≥25 % en 2 evaluaciones sucesivas en un período de 6 meses)
   • Células plasmáticas clonales de médula ósea (BMPC) 50%-59%
   • Inmunofenotipo de células plasmáticas (PC) anormal (≥95% de las BMPC son clonales) y reducción de ≥1 isotipo(s) de inmunoglobulina no involucrado(s)
   • Anomalías cromosómicas específicamente translocación de los cromosomas 4 o 14 (t(4;14)) o deleción del brazo corto del cromosoma 17 del(17p)) o ganancia del brazo largo del cromosoma 1 (ganancia 1q) encontrada en ≥5% de los células
   • Aumento de PC circulantes (PC >5 x 106/L y/o >5% PC por 100 células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
   • RM con anomalías difusas o 1 lesión focal, Y/O PET-CT con lesión focal con hipercaptación sin destrucción ósea osteolítica subyacente.
7. Una participante femenina en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento de la selección (durante o dentro de los 45 días posteriores a la inscripción en el estudio) y dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (Sección 4.7) y debe aceptar continuar con el embarazo en suero u orina. pruebas durante el estudio

8. Una participante femenina debe ser (como se define en el Apéndice 17.3):

   1. No en edad fértil, o
   2. En edad fértil y practicando al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz (ver Apéndice 17.3). NOTA: El participante debe aceptar continuar con lo anterior durante todo el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

   NOTA: Si una mujer se encuentra en edad fértil después del inicio del estudio, la mujer debe cumplir con el punto (b) como se describe anteriormente.

9. Una participante femenina debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni congelarlos para uso futuro con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante un período de 3 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Las participantes femeninas deben considerar la preservación de los óvulos antes del tratamiento del estudio, ya que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar la fertilidad.
10. Una participante femenina debe aceptar no amamantar durante el estudio y durante un período de 5 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.

11. Un participante masculino debe usar condón cuando realice cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona durante el estudio y durante un período de 3 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Si la pareja del participante masculino es una mujer en edad fértil, el participante masculino debe usar condones (con o sin espermicida) y la pareja femenina del participante masculino también debe practicar un método anticonceptivo altamente eficaz (ver Apéndice 17.3).

    NOTA: Si el participante masculino está vasectomizado, aún debe usar un condón (con o sin espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida), pero su pareja femenina no está obligada a usar anticonceptivos.

12. Un participante masculino debe aceptar no donar esperma con fines de reproducción durante el estudio y durante un período de 3 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Los participantes masculinos deben considerar la preservación del esperma antes del tratamiento del estudio, ya que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar la fertilidad.
13. Capacidad del paciente para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
14. Tener cualquier condición que, en opinión del Investigador, comprometa el bienestar del paciente o del estudio o impida al paciente cumplir o realizar los requisitos del estudio.
15. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones de estilo de vida especificadas en este protocolo (Sección 3.3).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido terapias sistémicas previas para SMM/MM. Se permite un ciclo previo (4-5 semanas) de terapia para SMM siempre que el paciente se someta a un período de lavado de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el tratamiento con corticosteroides para otras indicaciones.
2. Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación por cualquier motivo.
3. Pacientes que reciben una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas posteriores a la administración programada del tratamiento del estudio.
4. Contraindicación de cualquier medicamento concomitante, incluidos aquellos medicamentos administrados para reacción de infusión, antivirales, antibacterianos, anticoagulantes, lisis tumoral o profilaxis de hidratación administrados antes de la terapia.

5. El paciente tiene cualquiera de los siguientes:

   1. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo con 1 o más de los siguientes:

      • Antecedentes de condiciones que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), recuento de grupos de diferenciación (CD4) <350 células/mm3
      • Carga viral detectable durante el cribado o en los 6 meses anteriores al cribado
      • No recibir terapia antirretroviral de gran actividad.
      • Tuvo un cambio en la terapia antirretroviral dentro de los 6 meses posteriores al inicio del cribado.
      • Recibir terapia antirretroviral que pueda interferir con el tratamiento del estudio, según lo evaluado después de la discusión con el monitor médico.

   2. Infección por hepatitis B (es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o virus de la hepatitis B (VHB) - ADN positivo). Los pacientes con infección resuelta (es decir, pacientes con HBsAg negativo pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben ser examinados utilizando la cadena de polimerasa en tiempo real. Medición de reacción (PCR) de los niveles de ADN del VHB. Se excluirán aquellos que sean PCR positivos. En caso de que el estado de la infección no esté claro, se necesitan niveles virales cuantitativos para determinar el estado de la infección; consulte la Sección 10.3.5.2.1 para obtener más evaluaciones requeridas.

      EXCEPCIÓN: Los participantes con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB no necesitan realizarse una prueba de ADN del VHB mediante PCR.

   3. Infección activa por hepatitis C medida mediante una prueba positiva de ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

      Los participantes con antecedentes de positividad de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) deben someterse a una prueba de ARN del VHC (Sección 10.3.5.2.2). Si un participante con antecedentes de infección crónica por hepatitis C (definida como anticuerpos contra el VHC y ARN-VHC positivo) completó la terapia antiviral y tiene ARN-VHC indetectable 12 semanas después de completar la terapia, el participante es elegible para el estudio.

   4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% del normal previsto. Tenga en cuenta que se requiere la prueba del FEV1 para los participantes con EPOC o asma conocida o sospechada, y los participantes deben ser excluidos si el FEV1 <50% de lo normal previsto.
   5. Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años o asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que se requiere la prueba del FEV1 para los participantes con asma conocida o sospechada, y los participantes deben ser excluidos si el FEV1 es <50% de lo normal previsto.
6. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes experimentales utilizados en el estudio.
7. La paciente se niega a interrumpir la lactancia de su bebé durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
8. El participante planea tener un hijo mientras esté inscrito en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

9. Presencia de las siguientes condiciones cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association
   2. Infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria ≤6 meses antes de la inscripción en el estudio
   3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación.
   4. Arritmia cardíaca no controlada o anomalías clínicamente significativas del electrocardiograma (ECG)
   5. Enfermedad/afección inestable o incontrolada relacionada con la función cardíaca o que la afecta (p. ej., angina inestable)
10. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad tromboembólica venosa, hemorragia, fibrosis pulmonar, neumonitis, enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune con excepción de vitíligo, diabetes tipo I y tiroiditis autoinmune previa que sea actualmente eutiroideo según síntomas clínicos y pruebas de laboratorio, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales dentro de 2 semanas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
11. Neoplasia maligna activa distinta del SMM que haya requerido tratamiento en los últimos 24 meses. Se permiten neoplasias malignas tratadas en los últimos 24 meses que se consideren curadas con un riesgo mínimo de recurrencia.
12. Tener cualquier condición que, en opinión del Investigador, comprometa el bienestar del paciente o del estudio o impida al paciente cumplir o realizar los requisitos del estudio.
13. Los pacientes con capacidad de toma de decisiones deteriorada no se inscribirán en este ensayo.