Теклистамаб или Талкетамаб в комбинации с даратумумабом при тлеющей миеломе высокого риска (исследование REVIVE) (REVIVE)

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную тлеющую множественную миелому (SMM) на основании критериев IMWG10, включая:

   • Сывороточный М-белок ≥3 г/дл и/или BMPCs≥10 % (но <60%)
   • Отсутствие анемии: гемоглобин >10 г/дл.
   • Отсутствие почечной недостаточности: креатинин сыворотки <2,0 мг/дл.
   • Отсутствие гиперкальциемии: кальций <10,5 мг/дл.
   • Отсутствие литического поражения костей на рентгенограмме, КТ или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ и не более 1 очага поражения на МРТ всего тела (ПРИМЕЧАНИЕ. По усмотрению исследователя КТ всего тела или ПЭТ/КТ могут заменить МРТ у пациентов, у которых есть противопоказания или которые не могут пройти МРТ.)
   • Соотношение вовлеченных/невовлеченных легких цепей <100 (если только вовлеченная легкая цепь не составляет менее 10 мг/дл) ПРИМЕЧАНИЕ. Анемия, почечная недостаточность и гиперкальциемия допускаются, если они не считаются связанными с множественной миеломой (ММ), см. критерии функции органа в пункте № 5 ниже. .

2. У пациентов должно быть измеримое заболевание в течение последних 4 недель, что определяется любым из следующих признаков:

   • Моноклональный белок сыворотки ≥ 0,5 г/дл
   • Моноклональный белок мочи >200 мг/24 часа
   • ≥10 мг/дл свободной легкой цепи иммуноглобулина И аномальное соотношение свободных легких цепей каппа/лямбда в сыворотке (ссылка: 0,26-1,65)
   • Другое измеримое заболевание, определенное Международной рабочей группой по миеломе (IMWG).
   • Поскольку первичной конечной точкой является отрицательный результат MRD, основанный на анализе костного мозга, пациент без измеримого заболевания в крови или моче может быть включен и оценен на отрицательный результат MRD. ПРИМЕЧАНИЕ. У пациентов, которые ранее получали минимальную терапию в пределах допустимого диапазона по критерию исключения 1, у пациентов должно было быть документально подтвержденное измеримое заболевание в течение 4 недель после начала соответствующей терапии, если оно в настоящее время не поддается измерению.
3. Возраст пациентов ≥18 лет.
4. Пациенты со статусом работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1, оцененным в течение последних 45 дней. (См. Приложение 17.1).

5. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в течение <45 дней, как определено ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) > 1,0 тыс. клеток/мкл; По усмотрению исследователя, пациенты с АНК 0,5 К/мкл-1,0 K/мкл также может быть включен в исследование, если это клинически целесообразно (например, пациенты с исходной нейтропенией, которая является хронической и/или этнической нейтропенией и не вызывает осложнений, например, при отсутствии хронических инфекций в анамнезе).
   • Количество тромбоцитов >75 тыс. клеток/мкл
   • Гемоглобин >8 г/дл (переливание разрешено, если причина анемии не миелома)
   • Общий билирубин <1,5 х верхней границы нормы (ВГН). ПРИМЕЧАНИЕ. Изолированный общий билирубин ≥1,5 X ВГН с конъюгированным [прямым] билирубином <1,5 X ВГН разрешен для участников с известным синдромом Жильбера.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинтрансфераза (АЛТ) ≤2,5 X ВГН
   • ≥30 мл/мин на основе расчета формулы с 4 переменными по модифицированной диете при заболеваниях почек (MDRD) (Приложение 17.2) или клиренса креатина (CrCl), измеренного путем 24-часового сбора мочи. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) также может быть определена с использованием других широко распространенных методов при клинических показаниях, например, метода Кокрофта-Голта или сотрудничества эпидемиологов хронической болезни почек (ХБП) (EPI) в соответствии с институциональными стандартами.

6. Пациенты должны иметь SMM, который относится к категории высокого риска прогрессирования поражения органов-мишеней, связанного с ММ, как по клиническим, так и по геномным характеристикам. Пациенты могут быть отнесены к группе высокого риска по критериям Программы изучения и лечения злокачественных гемопатий (PETHEMA) (иммунопарез и ≥95% аберрантных плазматических клеток костного мозга (aBMPCs) по потоку) и/или критериям клиники Мэйо78 (20/2/20). и/или иметь клональные BMPC ≥10% с любым одним или несколькими из следующих критериев4:

   • Сывороточный белок М ≥3 г/дл
   • Иммуноглобулин А (IgA) СММ
   • Иммунопарез с редукцией 2-х незадействованных изотипов иммуноглобулинов
   • Соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей (FLC) в сыворотке ≥8 (но <100)
   • Прогрессирующее повышение уровня М-белка (развивающийся тип СММ; увеличение сывороточного М-белка на ≥25% при 2 последовательных оценках в течение 6-месячного периода)
   • Клональные плазматические клетки костного мозга (BMPC) 50%-59%
   • Аномальный иммунофенотип плазматических клеток (PC) (≥95% BMPC являются клональными) и снижение ≥1 незадействованного изотипа(ов) иммуноглобулина
   • Хромосомные аномалии, в частности транслокация хромосом 4 или 14 (t(4;14)) или делеция короткого плеча хромосомы 17 del(17p)) или прирост длинного плеча хромосомы 1 (прирост 1q), обнаружены у ≥5% клетки
   • Увеличение количества циркулирующих ПК (ПК >5 x 106/л и/или >5% ПК на 100 мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС)
   • МРТ с диффузными нарушениями или 1 очаговым поражением И/ИЛИ ПЭТ-КТ с очаговым поражением с повышенным поглощением без остеолитической деструкции кости.
7. Участница женского пола детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге (в момент или в течение 45 дней с момента включения в исследование) и в течение 72 часов после начала исследуемого лечения (раздел 4.7) и должна согласиться на дальнейшую беременность в сыворотке или моче. тесты во время учебы

8. Участница женского пола должна быть (как определено в Приложении 17.3):

   1. Не детородного потенциала или
   2. Наличие детородного потенциала и применение хотя бы 1 высокоэффективного метода контрацепции (см. Приложение 17.3). ПРИМЕЧАНИЕ. Участник должен согласиться продолжать вышеуказанное на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Если после начала исследования женщина достигает детородного потенциала, она должна соблюдать пункт (b), как описано выше.

9. Участница женского пола должна дать согласие не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) и не замораживать их для будущего использования в целях вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Участницам женского пола следует рассмотреть возможность сохранения яйцеклеток до начала исследуемого лечения, поскольку противораковое лечение может ухудшить фертильность.
10. Участница женского пола должна согласиться не кормить грудью во время исследования и в течение 5 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.

11. Участник мужского пола должен носить презерватив при занятиях любой деятельностью, которая позволяет передать эякулят другому человеку во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Если партнером участника-мужчины является женщина детородного возраста, участник-мужчина должен использовать презервативы (со спермицидом или без него), а партнерша участника-мужчины также должна практиковать высокоэффективный метод контрацепции (см. Приложение 17.3).

    ПРИМЕЧАНИЕ. Если участник-мужчина подвергся вазэктомии, он все равно должен носить презерватив (со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием или без него), но его партнерша не обязана использовать противозачаточные средства.

12. Участник мужского пола должен дать согласие не сдавать сперму с целью воспроизводства во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Участникам-мужчинам следует рассмотреть возможность сохранения спермы до начала исследуемого лечения, поскольку противораковое лечение может ухудшить фертильность.
13. Способность пациента понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
14. Иметь какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу благополучие пациента или исследование или помешать пациенту соответствовать или выполнять требования исследования.
15. Должен быть готов и иметь возможность соблюдать ограничения образа жизни, указанные в настоящем протоколе (раздел 3.3).

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие системную терапию СММ/ММ. Разрешается один предшествующий цикл (4-5 недель) терапии СММ при условии, что перед приемом первой дозы исследуемого препарата пациент проходит 4-недельный период вымывания. Разрешено лечение кортикостероидами по другим показаниям.
2. Пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые агенты по каким-либо причинам.
3. Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель после запланированного введения исследуемого препарата.
4. Противопоказания к любому сопутствующему лечению, включая препараты, вводимые для инфузионной реакции, противовирусные, антибактериальные, антикоагулянтные препараты, лизис опухоли или профилактику гидратации, назначаемые до терапии.

5. У пациента имеется любое из следующего:

   1. Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с одним или более из следующих признаков:

      • Состояния, определяющие синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в анамнезе Количество кластеров дифференцировки (CD4) <350 клеток/мм3
      • Обнаруживаемая вирусная нагрузка во время скрининга или в течение 6 месяцев до скрининга
      • Не получающие высокоактивную антиретровирусную терапию
      • Была смена антиретровирусной терапии в течение 6 месяцев после начала скрининга.
      • Получение антиретровирусной терапии, которая может помешать исследуемому лечению, согласно оценке после обсуждения с медицинским наблюдателем.

   2. Инфекция гепатита B (т. е. поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или вирус гепатита B (HBV) - ДНК-положительный). Пациенты с разрешившейся инфекцией (т. е. пациенты, у которых HBsAg-отрицательный, но положительный на антитела к коровому антигену гепатита В (анти-HBc) и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны проходить скрининг с использованием полимеразной цепи в реальном времени. реакция (ПЦР) – измерение уровней ДНК HBV. Те, у кого ПЦР-положительный результат, будут исключены. Если инфекционный статус неясен, для определения инфекционного статуса необходимы количественные уровни вируса; дополнительные необходимые оценки см. в разделе 10.3.5.2.1.

      ИСКЛЮЧЕНИЕ: участникам с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против гепатита В (анти-HBs-положительный результат в качестве единственного серологического маркера) И известной историей предшествующей вакцинации против гепатита В, не требуется проходить тестирование на ДНК вируса гепатита В с помощью ПЦР.

   3. Активная инфекция гепатита С, что определяется положительным результатом теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

      Участники с положительными антителами к вирусу гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти тестирование на РНК ВГС (раздел 10.3.5.2.2). Если участник с историей хронической инфекции гепатита С (определяемой как с антителами к ВГС, так и с положительным результатом на РНК ВГС) завершил противовирусную терапию и у него не обнаруживается РНК ВГС через 12 недель после завершения терапии, участник имеет право на участие в исследовании.

   4. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <50% от прогнозируемого нормального. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для участников с известным или подозреваемым наличием ХОБЛ или астмы, и участники должны быть исключены, если ОФВ1 <50% от прогнозируемого нормального значения.
   5. Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для участников с известной или предполагаемой астмой, и участники должны быть исключены, если ОФВ1 <50% от прогнозируемого нормального значения.
6. История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с экспериментальными агентами, использованными в исследовании.
7. Пациентка отказывается прекратить грудное вскармливание своего ребенка во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
8. Участник планирует стать отцом ребенка во время участия в этом исследовании или в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого лечения.

9. Наличие следующих заболеваний сердца:

   1. Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   2. Инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование менее чем за 6 месяцев до включения в исследование
   3. Клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки в анамнезе, которые не предположительно имеют вазовагальный характер или вызваны обезвоживанием.
   4. Неконтролируемая сердечная аритмия или клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ).
   5. Нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее (например, нестабильная стенокардия)
10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, венозную тромбоэмболию, кровотечение, легочный фиброз, пневмонит, активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, за исключением витилиго, диабета I типа и предшествующего аутоиммунного тиреоидита, который эутиреоид в настоящее время на основании клинических симптомов и лабораторных исследований или психиатрические заболевания/социальные ситуации в течение 2 недель, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
11. Активное злокачественное новообразование, кроме СММ, требующее лечения в течение последних 24 месяцев. Допускаются злокачественные новообразования, лечение которых проводилось в течение последних 24 месяцев и которые считаются излеченными с минимальным риском рецидива.
12. Иметь какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу благополучие пациента или исследование или помешать пациенту соответствовать или выполнять требования исследования.
13. Пациенты с нарушенной способностью принимать решения не будут включены в это исследование.