고위험 연기성 골수종에 대한 Teclistamab 또는 Talquetamab과 Daratumumab의 병용(REVIVE 연구) (REVIVE)

포함 기준:

1. 환자는 다음을 포함하여 IMWG 기준10에 근거하여 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 무좀성 다발성 골수종(SMM)을 가지고 있어야 합니다.

   • 혈청 M-단백질 ≥3g/dL 및/또는 BMPC≥10%(그러나 <60%)
   • 빈혈 없음: 헤모글로빈 >10g/dL
   • 신부전 없음: 혈청 크레아티닌 <2.0mg/dL
   • 고칼슘혈증 없음: 칼슘 <10.5mg/dL
   • X선, CT 또는 양전자방출단층촬영(PET)/CT에서 용해성 골 병변이 없고 전신 MRI에서 1개 이하의 병변이 있는 경우(참고: 연구자의 재량에 따라 전신 CT 또는 PET/CT가 대체할 수 있음) MRI 금기사항이 있거나 MRI를 시행할 수 없는 환자의 경우.)
   • 관련/비관련 경쇄 비율 <100(관련 경쇄가 10mg/dL 이하인 경우 제외) 참고: 다발성 골수종(MM)과 관련이 없는 것으로 간주되는 경우 빈혈, 신부전 및 고칼슘혈증이 허용됩니다. 아래 항목 #5의 기관 기능 기준을 참조하세요. .

2. 환자는 지난 4주 이내에 다음 중 하나로 정의되는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.

   • 혈청 단클론 단백질 ≥ 0.5g/dL
   • 소변 단클론 단백질 >200mg/24시간
   • 혈청 면역글로불린 유리형 경쇄 ≥10mg/dL 및 비정상적인 카파/람다 혈청 유리형 경쇄 비율(참조: 0.26-1.65)
   • 국제 골수종 실무 그룹(IMWG)에서 정의한 기타 측정 가능한 질병.
   • 1차 평가변수는 골수 분석을 기반으로 한 MRD 음성이기 때문에 혈액이나 소변에서 측정 가능한 질병이 없는 환자를 등록하고 MRD 음성에 대해 평가할 수 있습니다. 참고: 제외 기준 1에 따라 허용 범위 내에서 최소 사전 치료를 받은 환자의 경우, 환자는 현재 측정할 수 없는 경우 해당 치료 시작 후 4주 이내에 측정 가능한 질병이 기록되어 있어야 합니다.
3. 18세 이상의 환자.
4. 지난 45일 이내에 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0~1로 평가된 환자. (부록 17.1 참조)

5. 환자는 아래에 정의된 대로 45일 이하의 적절한 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다.

   • 절대 호중구 수(ANC) >1.0K 세포/μL; 연구자의 재량에 따라 ANC가 0.5K/μL-1.0인 환자 임상적으로 적절한 경우(예: 만성 및/또는 민족성 호중구 감소증이고 합병증을 일으키지 않는(예: 만성 감염 병력이 없는) 베이스라인 호중구 감소증이 있는 환자) K/μL도 등록할 수 있습니다.
   • 혈소판 수 >75K 세포/μL
   • 헤모글로빈 >8g/dL(빈혈의 원인이 골수종 이외인 경우 수혈이 허용됨)
   • 총 빌리루빈 <1.5 X 정상 상한(ULN). 참고: 길버트 증후군이 알려진 참가자에게는 결합된 [직접] 빌리루빈 <1.5 X ULN이 포함된 격리된 총 빌리루빈 ≥1.5 X ULN이 허용됩니다.
   • 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/알라닌 트랜스아미나제(ALT) ≤2.5 X ULN
   • MDRD(신장질환 식이요법 수정) 4변수 공식 계산(부록 17.2) 또는 24시간 소변 수집으로 측정한 크레아틴 청소율(CrCl)을 기준으로 ≥30mL/분. 추정 사구체 여과율(eGFR)은 또한 임상적으로 지시된 대로 널리 받아들여지는 다른 방법, 즉 기관 표준에 따라 Cockcroft-Gault 방법 또는 만성 신장 질환(CKD)-역학 협력(EPI)을 사용하여 결정될 수도 있습니다.

6. 환자는 임상적 및 게놈적 특성 모두에서 MM 관련 말단 기관 손상으로 진행될 위험이 높은 것으로 분류되는 SMM을 가지고 있어야 합니다. 환자는 악성 혈액병 연구 및 치료 프로그램(PETHEMA)(면역 마비 및 흐름 기준 95% 이상의 비정상 골수 형질 세포(aBMPC)) 및/또는 Mayo Clinic78(20/2/20) 기준에 따라 고위험군으로 분류될 수 있습니다. 및/또는 다음 기준 중 하나 이상에 해당하는 클론성 BMPC가 ≥10%입니다4:

   • 혈청 M 단백질 ≥3g/dL
   • 면역글로불린 A(IgA) SMM
   • 2개의 관련되지 않은 면역글로불린 이소형의 감소를 동반한 면역마비
   • 관련/관련되지 않은 혈청 유리 경쇄(FLC) 비율 ≥8(그러나 <100)
   • M-단백질 수준의 점진적인 증가(SMM의 진화하는 유형, 6개월 이내에 2번의 연속 평가에서 혈청 M-단백질이 ≥25% 증가)
   • 클론성 골수 형질 세포(BMPC) 50%-59%
   • 비정상적인 형질세포(PC) 면역표현형(BMPC의 ≥95%가 클론임) 및 관련되지 않은 면역글로불린 이소형 ≥1의 감소
   • 염색체 이상은 특히 4번 또는 14번 염색체의 전좌(t(4;14)) 또는 17번 염색체의 짧은 팔의 결실(del(17p)) 또는 1번 염색체의 긴 팔의 증가(1q 증가)가 5% 이상에서 발견됩니다. 세포
   • 순환 PC 증가(PC >5 x 106/L 및/또는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 100개당 PC >5%)
   • 미만성 이상 또는 1개의 국소 병변이 있는 MRI, 및/또는 근본적인 골용해성 뼈 파괴 없이 흡수가 증가된 국소 병변이 있는 PET-CT.
7. 가임기 여성 참가자는 스크리닝 시점(연구 등록 후 45일 이내) 및 연구 치료 시작 후 72시간 이내(섹션 4.7)에 혈청 또는 소변 임신 검사가 음성이어야 하며 추가 혈청 또는 소변 임신에 동의해야 합니다. 공부하는 동안 테스트

8. 여성 참가자는 다음 요건을 충족해야 합니다(부록 17.3에 정의됨).

   1. 가임 능력이 없거나
   2. 가임 가능성이 있고 매우 효과적인 피임법을 최소한 1가지 실천하고 있는 경우(부록 17.3 참조) 참고: 참가자는 연구 기간 내내 그리고 연구 치료제의 마지막 투여 후 3개월 동안 위의 사항을 계속하는 데 동의해야 합니다.

   참고: 연구 시작 후 여성이 가임 가능성이 있는 경우, 여성은 위에서 설명한 대로 (b) 항목을 준수해야 합니다.

9. 여성 참가자는 연구 기간 동안 및 연구 치료제를 마지막으로 투여받은 후 3개월 동안 보조 생식을 목적으로 향후 사용을 위해 난자(난자, 난모세포)를 기증하거나 동결하지 않는다는 데 동의해야 합니다. 항암 치료가 생식력을 손상시킬 수 있으므로 여성 참가자는 연구 치료 전에 난자의 보존을 고려해야 합니다.
10. 여성 참가자는 연구 기간 동안 그리고 연구 치료제의 마지막 투여를 받은 후 5개월 동안 모유 수유를 하지 않는다는 데 동의해야 합니다.

11. 남성 참가자는 연구 기간 동안 그리고 연구 치료제를 마지막으로 투여받은 후 3개월 동안 다른 사람에게 사정을 허용하는 활동에 참여할 때 콘돔을 착용해야 합니다. 남성 참가자의 파트너가 가임기 여성인 경우, 남성 참가자는 콘돔(살정제 포함 또는 제외)을 사용해야 하며, 남성 참가자의 여성 파트너도 매우 효과적인 피임 방법을 실행해야 합니다(부록 17.3 참조).

    참고: 남성 참가자가 정관 수술을 받은 경우에도 콘돔(살정제 폼/젤/필름/크림/좌약 포함 또는 제외)을 착용해야 하지만, 여성 파트너는 피임법을 사용할 필요가 없습니다.

12. 남성 참가자는 연구 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여를 받은 후 3개월 동안 생식을 목적으로 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다. 남성 참가자는 항암 치료가 생식력을 손상시킬 수 있으므로 연구 치료 전에 정자 보존을 고려해야 합니다.
13. 환자의 이해 능력과 서면 동의서에 서명하려는 의지.
14. 연구자의 의견으로 환자의 안녕이나 연구를 위태롭게 하거나 환자가 연구 요구 사항을 충족하거나 수행하는 것을 방해할 수 있는 상태가 있는 경우.
15. 본 프로토콜(섹션 3.3)에 명시된 생활 방식 제한을 기꺼이 준수할 수 있어야 합니다.

제외 기준:

1. 이전에 SMM/MM에 대한 전신 요법을 받은 환자. 환자가 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 4주간의 휴약 기간을 겪는다면 SMM에 대한 치료의 한 이전 주기(4-5주)가 허용됩니다. 다른 적응증에 대해서는 코르티코스테로이드 치료가 허용됩니다.
2. 어떠한 사유로든 다른 임상시험용 제제를 투여받고 있는 환자.
3. 예정된 연구 치료제 투여 후 4주 이내에 약독화 생백신을 접종받은 환자.
4. 주입 반응, 항바이러스제, 항균제, 항응고제, 종양 용해 또는 치료 전에 투여되는 수화 예방을 위해 투여되는 약물을 포함하여 모든 병용 약물에 대한 금기 사항.

5. 환자는 다음 중 하나에 해당합니다.

   1. 인간면역결핍바이러스(HIV) 양성이며 다음 중 1개 이상이 해당됩니다.

      • 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 정의 질환 병력 분화 클러스터(CD4) 수가 <350개 세포/mm3
      • 스크리닝 중 또는 스크리닝 전 6개월 이내에 검출 가능한 바이러스 수치
      • 고도로 활동적인 항레트로바이러스 치료를 받지 않음
      • 스크리닝 시작 후 6개월 이내에 항레트로바이러스 요법을 변경한 경우
      • 의료 모니터와의 논의 후 평가된 연구 치료를 방해할 수 있는 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 경우

   2. B형 간염 감염(즉, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 바이러스(HBV) - DNA 양성). 감염이 해결된 환자(즉, HBsAg 음성이지만 B형 간염 핵심 항원(항-HBc)에 대한 항체 및/또는 B형 간염 표면 항원(항-HB)에 대한 항체에 양성인 환자)은 실시간 중합효소 사슬을 사용하여 선별검사를 받아야 합니다. HBV DNA 수준의 반응(PCR) 측정. PCR 양성인 분은 제외됩니다. 감염 상태가 불분명한 경우 감염 상태를 확인하기 위해 정량적인 바이러스 수준이 필요합니다. 추가 필수 평가는 섹션 10.3.5.2.1을 참조하세요.

      예외: HBV 백신 접종을 암시하는 혈청학적 소견(유일한 혈청학적 지표로서 항-HB 양성)과 이전 HBV 백신 접종 이력이 알려진 참가자는 PCR을 통해 HBV DNA 검사를 받을 필요가 없습니다.

   3. HCV-리보핵산(RNA) 검사 양성으로 측정한 활동성 C형 간염 감염.

      C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성 병력이 있는 참가자는 HCV-RNA 검사를 받아야 합니다(섹션 10.3.5.2.2). 만성 C형 간염 감염 병력이 있는 참가자(HCV 항체 및 HCV-RNA 양성으로 정의됨)가 항바이러스 치료를 완료하고 치료 완료 후 12주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않는 경우 해당 참가자는 연구에 참여할 수 있습니다.

   4. 1초 강제 호기량(FEV1)이 예측 정상치의 50% 미만인 만성 폐쇄성 폐질환(COPD). COPD 또는 천식을 앓고 있는 것으로 알려졌거나 의심되는 참가자에게는 FEV1 테스트가 필요하며, FEV1이 예측 정상의 50% 미만인 경우 참가자를 제외해야 합니다.
   5. 지난 2년 이내에 중등도 또는 중증 지속성 천식 또는 분류에 관계없이 조절되지 않는 천식. 천식이 알려졌거나 의심되는 참가자에게는 FEV1 테스트가 필요하며, FEV1이 예상 정상의 50% 미만인 경우 참가자를 제외해야 합니다.
6. 연구에 사용된 실험 물질과 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력.
7. 여성 환자는 연구 치료 기간 동안 또는 연구 치료의 마지막 용량을 받은 후 5개월 이내에 아기에게 모유수유 중단을 거부했습니다.
8. 참가자는 본 연구에 등록하는 동안 또는 연구 치료의 마지막 투여 후 3개월 이내에 아이를 낳을 계획입니다.

9. 다음과 같은 심장 질환의 존재:

   1. 뉴욕심장협회 III기 또는 IV기 울혈성 심부전
   2. 연구 등록 전 6개월 이내의 심근경색 또는 관상동맥 우회술
   3. 본질적으로 혈관미주신경성이거나 탈수로 인한 것으로 여겨지지 않는 임상적으로 유의미한 심실성 부정맥 또는 설명할 수 없는 실신의 병력
   4. 조절되지 않는 심장 부정맥 또는 임상적으로 유의미한 심전도(ECG) 이상
   5. 심장 기능과 관련되거나 영향을 미치는 불안정하거나 조절되지 않는 질병/상태(예: 불안정 협심증)
10. 진행 중이거나 활동성인 감염, 정맥 혈전색전증, 출혈, 폐섬유증, 폐렴, 활동성 자가면역 질환 또는 백반증, 제1형 당뇨병 및 이전 자가면역 갑상선염을 제외한 자가면역 질환의 기록된 병력을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환 임상 증상 및 실험실 테스트에 근거하여 현재 정상 갑상선 상태이거나 연구 요구 사항 준수를 제한하는 2주 이내의 정신 질환/사회적 상황입니다.
11. 지난 24개월 동안 치료가 필요한 SMM 이외의 활동성 악성종양. 지난 24개월 이내에 치료되었으며 재발 위험이 최소화된 것으로 간주되는 악성 종양은 허용됩니다.
12. 연구자의 의견으로 환자의 안녕이나 연구를 위태롭게 하거나 환자가 연구 요구 사항을 충족하거나 수행하는 것을 방해할 수 있는 상태가 있는 경우.
13. 의사결정 능력이 손상된 환자는 이 임상시험에 등록되지 않습니다.