Åpen studie for å evaluere sikkerheten, toleransen og effektiviteten til den onkolytiske HSV1 MVR-C5252 (PuMP)

Inklusjonskriterier:

1. Alder >18 år

2. Sykdomsresidiv på minst 1x1 cm og maksimalt 3x3 cm med forsterkende svulst:

   Doseeskaleringsdel: pasienter med tilbakevendende høygradig gliom, IDH wt eller IDH mutert, grad 3 eller grad 4 basert på bildediagnostikk.

   Doseekspansjonsdel: Residiverende, IDH wt, glioblastom, WHO grad 4. Diagnosen er stilt ved bruk av 2021 WHO Classification of Tumors of the CNS.

3. Nevrokirurgen må bekrefte (a) svulstens plassering (> 1 cm fra veltalende hjerne), (b) at plassering av infusjonskateter i eller gjennom den progressivt forsterkende svulsten er mulig og er i sikker avstand til veltalende hjernefunksjon. Disse aspektene vil bli bestemt før kateterplassering på grunnlag av tidligere (screening) MR og deretter på tidspunktet for kateterplassering på grunnlag av en CT-skanning før infusjon. Spissen av kateteret må plasseres som følger:

   1. Innenfor den forsterkende delen eller i nærheten av forsterkning av mållesjon (dvs. infiltrativ sykdom)
   2. ≥ 0,5 cm fra ventriklene
   3. ≥ 1 cm dypt inn i hjernen
   4. ≥ 0,5 cm fra corpus callosum
4. Hvis en histologisk eller patologisk bekreftelse på tilbakefall (< 6 uker) ikke er tilgjengelig, vil en pre-infusjonsbiopsi være nødvendig for å bekrefte tilbakefall.
5. Tilstrekkelig lungefunksjon, med en baseline pulsoksymetri på 90 % på romluft.
6. Pasienten må ha mottatt standard strålebehandling pluss temozolomid og være refraktær overfor strålebehandling pluss temozolomid før innskrivning.

7. Før administrering av MVR-C5252 må tilstedeværelsen av tilbakevendende tumor bekreftes ved histopatologisk analyse. (Å skille mellom tilbakevendende aktiv tumor og strålingsnekrose er viktig for å unngå å levere MVR-C5252 når det ikke er noen aktiv sykdom).

   Skulle deltakerne ha ytterligere kirurgisk reseksjon når som helst etter deres deltagelse i studien, vil pasienter bli invitert til å gjøre eventuelle bioprøver tilgjengelige for korrelativ forskning.

8. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70 %

9. Labs:

   1. blodplater ≥ 100 000 ustøttet ved første screening, men ≥ 125 000 støttet før biopsi/kateterinnsetting
   2. hemoglobin ≥ 9 gm/dL, ANC ≥ 1000/µL
   3. kreatinin ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN)
   4. total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN (pasienter med kjent eller mistenkt Gilberts syndrom er ekskludert hvis total bilirubin > 3,0 x ULN eller direkte bilirubin > 1,5 x ULN)
   5. PT, aPTT ≤ 1,2 x ULN før biopsi (hvis pasienten tar warfarin, bør INR oppnås og være < 2,0)
10. Kan gjennomgå MR-hjerne med og uten kontrast
11. Hvis pasienten er en seksuelt aktiv kvinne i fertil alder, hvis partner er mann, eller hvis pasienten er en seksuelt aktiv mann, hvis partner er en kvinne i fertil alder, må pasienten bruke passende prevensjonstiltak under behandlingens varighet og i 6 måneder etterpå. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest på tidspunktet for screening og innen 48 timer etter start av MVR-C5252-infusjonen.
12. Signert informert samtykke godkjent av Institusjonsrevisjonsutvalget

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere, urelatert malignitet som krever nåværende aktiv behandling med unntak av cervical carcinoma in situ og adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden
2. Pasienter som er gravide eller ammer
3. Pasienter med kontrastforsterkende svulst som krysser midtlinjen, multifokal svulst, infratentoriell svulst, svulst i veltalende hjerneregioner, omfattende svulstspredning (subependymal eller leptomeningeal), eller i utrygge hjerneregioner etter vurdering fra den behandlende nevrokirurgen
4. Ustabil systemisk sykdom etter den behandlende legens mening.
5. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller forårsaker feber (temperatur > 38,1˚C) eller personer med uforklarlig feber (temperatur > 38,1˚C) innen 7 dager før dagen for administrasjon av undersøkelsesproduktet.
6. Pasienter på >4 mg per dag med deksametason innen 2 uker før innleggelse for MVR-C5252 infusjon eller systemisk terapi med immunsuppressive midler innen 28 dager før innleggelse for MVR-C5252 infusjon
7. Pasienter som ikke har fullført standardbehandling før de deltok i denne studien
8. Mindre enn 12 uker fra strålebehandling, med mindre progressiv sykdom utenfor strålefeltet eller 2 progressive skanninger med minst 4 ukers mellomrom eller histopatologisk bekreftelse av tilbakevendende svulst
9. Behandlet med immunterapeutiske midler før MVR-C5252-behandling, innen 4 uker, alkyleringsmidler innen 4 uker, nitrosoureas innen 6 uker, eller ikke-alkylerende kjemoterapi innen 2 uker før innrullering, med mindre pasienten har kommet seg etter de forventede toksiske effektene av slik terapi.
10. Behandlet med antiangiogene midler (dvs. bevacizumab) innen 4 uker før biopsi
11. Pasienter som trenger en svekket eller levende vaksine innen 28 dager før den første administrasjonen av legemidlet og i løpet av studiebehandlingsperioden
12. Tidligere behandling med onkolytisk virus, celleterapi eller genterapi.
13. Tidligere antitumorbehandling med intrakraniale implantater, som Carmustine
14. Tidligere allergiske reaksjoner på lignende biologiske komponenter som HSV-1, IL-12 eller anti-PD-1 antistoffer, eller med kjente allergiske reaksjoner på en hvilken som helst komponent av MVR-C5252 resepten, inkludert glyserol.
15. Systemisk bruk (annet enn topisk) av anti-HSV-medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, acyklovir, valaciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, foscarnet, cidofovir, etc.)
16. Pasienter med hjerterisiko inkludert kongestiv hjertesvikt (som definert av New York Heart Association Functional Classification III eller IV), ustabil angina, alvorlig ukontrollert hjertearytmi, et hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart, eller en historie med myokarditt.