Open-Label-studie för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och effektiviteten hos den onkolytiska HSV1 MVR-C5252 (PuMP)

Inklusionskriterier:

1. Ålder >18 år

2. Återkommande sjukdom på minst 1x1 cm och högst 3x3 cm av förstärkande tumör:

   Doseskaleringsdel: patienter med återkommande höggradigt gliom, IDH wt eller IDH muterade, grad 3 eller grad 4 baserat på bildbehandling.

   Dosexpansionsdel: Återkommande, IDH wt, glioblastom, WHO grad 4. Diagnos har ställts med 2021 års WHO-klassificering av tumörer i CNS.

3. Neurokirurgen måste bekräfta (a) tumörens lokalisering (> 1 cm från vältalig hjärna), (b) att placeringen av infusionskatetern inom eller genom den progressivt förstärkande tumören är genomförbar och är på ett säkert avstånd till vältalig hjärnfunktion. Dessa aspekter kommer att bestämmas före kateterplacering på basis av tidigare (screening) MRT och sedan vid tidpunkten för kateterplacering på basis av en CT-skanning före infusion. Kateterns spets måste placeras enligt följande:

   1. Inom den förstärkande delen eller i närheten av förstärkning av målskadan (d.v.s. infiltrativ sjukdom)
   2. ≥ 0,5 cm från ventriklarna
   3. ≥ 1 cm djupt in i hjärnan
   4. ≥ 0,5 cm från corpus callosum
4. Om en histologisk eller patologisk bekräftelse av återfall (< 6 veckor) inte är tillgänglig, kommer en biopsi före infusion att krävas för att bekräfta återfall.
5. Tillräcklig lungfunktion, med en baslinjepulsoximetri på 90 % på rumsluft.
6. Försökspersonen måste ha fått standardstrålbehandling plus temozolomid och vara refraktär mot strålbehandling plus temozolomid före inskrivningen.

7. Före administrering av MVR-C5252 måste förekomsten av återkommande tumör bekräftas genom histopatologisk analys. (Att skilja mellan återkommande aktiv tumör och strålningsnekros är viktigt för att undvika att leverera MVR-C5252 när det inte finns någon aktiv sjukdom).

   Om deltagarna har ytterligare kirurgisk resektion när som helst efter deras deltagande i studien, kommer patienter att uppmanas att göra eventuella bioprover tillgängliga för korrelativ forskning.

8. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %

9. Labs:

   1. trombocyter ≥ 100 000 utan stöd vid initial screening, men ≥ 125 000 stödda före biopsi/kateterinsättning
   2. hemoglobin ≥ 9 gm/dL, ANC ≥ 1000/µL
   3. kreatinin ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN)
   4. total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN (patienter med känt eller misstänkt Gilberts syndrom är uteslutna om totalt bilirubin > 3,0 x ULN eller direkt bilirubin > 1,5 x ULN)
   5. PT, aPTT ≤ 1,2 x ULN före biopsi (om patienten tar warfarin ska INR erhållas och vara < 2,0)
10. Kan genomgå MRT hjärna med och utan kontrast
11. Om patienten är en sexuellt aktiv kvinna i fertil ålder, vars partner är man, eller om patienten är en sexuellt aktiv man, vars partner är en kvinna i fertil ålder, måste patienten använda lämpliga preventivmedel under behandlingens varaktighet. och i 6 månader efteråt. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid tidpunkten för screening och inom 48 timmar efter att MVR-C5252-infusionen påbörjats.
12. Undertecknat informerat samtycke godkänt av den institutionella granskningsnämnden

Exklusions kriterier:

1. Tidigare, icke-relaterad malignitet som kräver aktuell aktiv behandling med undantag för cervixcarcinom in situ och adekvat behandlat basalcells- eller skivepitelcancer i huden
2. Patienter som är gravida eller ammar
3. Patienter med kontrastförstärkande tumör som passerar mittlinjen, multifokal tumör, infratentoriell tumör, tumör i vältaliga hjärnregioner, omfattande tumörspridning (subependymal eller leptomeningeal), eller i osäkra hjärnregioner enligt den behandlande neurokirurgen
4. Instabil systemisk sjukdom enligt den behandlande läkarens uppfattning.
5. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling eller som orsakar feber (temperatur > 38,1˚C) eller patienter med oförklarlig feber (temperatur > 38,1˚C) inom 7 dagar före dagen för administrering av prövningsprodukten.
6. Patienter på >4 mg per dag av dexametason inom 2 veckor före inläggning för MVR-C5252-infusion eller systemisk terapi med immunsuppressiva medel inom 28 dagar före intagning för MVR-C5252-infusion
7. Patienter som inte har genomgått standardbehandling innan de deltog i denna studie
8. Mindre än 12 veckor efter strålbehandling, såvida inte progressiv sjukdom utanför strålfältet eller 2 progressiva skanningar med minst 4 veckors mellanrum eller histopatologisk bekräftelse av återkommande tumör
9. Behandlas med immunterapeutiska medel före MVR-C5252-behandling, inom 4 veckor, alkylerande medel inom 4 veckor, nitrosoureas inom 6 veckor, eller icke-alkylerande kemoterapi inom 2 veckor före inskrivning, om inte patienten har återhämtat sig från de förväntade toxiska effekterna av sådan terapi.
10. Behandlas med antiangiogena medel (dvs bevacizumab) inom 4 veckor före biopsi
11. Patienter som behöver ett försvagat eller levande vaccin inom 28 dagar före den första prövningsläkemedlets administrering och under studiens behandlingsperiod
12. Tidigare behandling med onkolytiskt virus, cellterapi eller genterapi.
13. Tidigare antitumörbehandling med intrakraniella implantat, såsom Carmustine
14. Tidigare allergiska reaktioner mot liknande biologiska komponenter såsom HSV-1-, IL-12- eller anti-PD-1-antikroppar, eller med kända allergiska reaktioner mot någon komponent i MVR-C5252-receptet, inklusive glycerol.
15. Systemisk användning (annat än topikal) av anti-HSV-läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, acyklovir, valaciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, foscarnet, cidofovir, etc.)
16. Patienter med hjärtrisker inklusive kongestiv hjärtsvikt (enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification III eller IV), instabil angina, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi, en hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart eller en historia av myokardit.