Otevřená studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti onkolytika HSV1 MVR-C5252 (PuMP)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk >18 let

2. Recidiva onemocnění minimálně 1x1cm a maximálně 3x3cm zvětšujícího se nádoru:

   Část s eskalací dávky: pacienti s recidivujícím gliomem vysokého stupně, mutovaným IDH wt nebo IDH, stupeň 3 nebo stupeň 4 na základě zobrazení.

   Část s rozšířením dávky: Recidivující, IDH wt, glioblastom, WHO stupeň 4. Diagnóza byla stanovena pomocí klasifikace WHO 2021 nádorů CNS.

3. Neurochirurg musí potvrdit (a) lokalizaci nádoru (> 1 cm od výmluvného mozku), (b) že umístění infuzního katétru uvnitř nebo skrz progresivní zvětšující se nádor je proveditelné a je v bezpečné vzdálenosti od výmluvné mozkové funkce. Tyto aspekty budou stanoveny před umístěním katétru na základě předchozí (screeningové) MRI a poté v době umístění katétru na základě CT skenu před infuzí. Špička katétru musí být umístěna následovně:

   1. V zesilující části nebo v blízkosti zesílení cílové léze (tj. infiltrativní onemocnění)
   2. ≥ 0,5 cm od komor
   3. ≥ 1 cm hluboko do mozku
   4. ≥ 0,5 cm od corpus callosum
4. Pokud není k dispozici histologické nebo patologické potvrzení recidivy (< 6 týdnů), bude k potvrzení recidivy vyžadována předinfuzní biopsie.
5. Přiměřená funkce plic se základní pulzní oxymetrií 90 % na vzduchu v místnosti.
6. Subjekt musí před zařazením podstoupit standardní radiační terapii plus temozolomid a musí být odolný vůči radiační terapii plus temozolomid.

7. Před podáním MVR-C5252 musí být přítomnost recidivujícího nádoru potvrzena histopatologickou analýzou. (Rozlišování mezi rekurentním aktivním nádorem a radiační nekrózou je důležité, aby se zabránilo podání MVR-C5252, když neexistuje žádné aktivní onemocnění).

   Pokud by účastníci měli kdykoli po jejich účasti ve studii další chirurgickou resekci, budou pacienti vyzváni, aby zpřístupnili jakékoli biovzorky pro korelativní výzkum.

8. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %

9. Laboratoře:

   1. krevní destičky ≥ 100 000 bez podpory při úvodním screeningu, ale ≥ 125 000 podporované před biopsií/zavedením katétru
   2. hemoglobin ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1000/µL
   3. kreatinin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)
   4. celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (subjekty se známým nebo suspektním Gilbertovým syndromem jsou vyloučeny, pokud je celkový bilirubin > 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin > 1,5 x ULN)
   5. PT, aPTT ≤ 1,2 x ULN před biopsií (pokud pacient užívá warfarin, měl by být získán INR a měl by být < 2,0)
10. Schopný podstoupit MRI mozku s kontrastem i bez něj
11. Pokud je pacientkou sexuálně aktivní žena ve fertilním věku, jejímž partnerem je muž, nebo pokud je pacientem sexuálně aktivní muž, jehož partnerkou je žena ve fertilním věku, musí pacientka po dobu léčby používat vhodná antikoncepční opatření. a 6 měsíců poté. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru v době screeningu a do 48 hodin od zahájení infuze MVR-C5252.
12. Podepsaný informovaný souhlas schválený institucionální revizní radou

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí, nesouvisející malignita vyžadující současnou aktivní léčbu s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ a adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
2. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
3. Pacienti s nádorem zvyšujícím kontrast překračujícím střední linii, multifokálním nádorem, infratentoriálním nádorem, nádorem v elokventních oblastech mozku, rozsáhlým rozšířením nádoru (subependymální nebo leptomeningeální) nebo v nebezpečných oblastech mozku podle názoru ošetřujícího neurochirurga
4. Nestabilní systémové onemocnění dle názoru ošetřujícího lékaře.
5. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo způsobující horečku (teplota > 38,1˚C) nebo subjekty s nevysvětlitelnou horečkou (teplota > 38,1˚C) během 7 dnů přede dnem podání hodnoceného přípravku.
6. Pacienti užívající >4 mg dexametazonu denně během 2 týdnů před přijetím k infuzi MVR-C5252 nebo k systémové léčbě imunosupresivy během 28 dnů před přijetím k infuzi MVR-C5252
7. Pacienti, kteří před účastí v této studii nedokončili standardní péči
8. Méně než 12 týdnů od radiační terapie, pokud progresivní onemocnění mimo radiační pole nebo 2 progresivní skeny s odstupem alespoň 4 týdnů nebo histopatologické potvrzení recidivy nádoru
9. Léčeno imunoterapeutickými látkami před léčbou MVR-C5252 během 4 týdnů, alkylačními látkami během 4 týdnů, nitrosomočovinami během 6 týdnů nebo nealkylační chemoterapií během 2 týdnů před zařazením, pokud se pacient nezotavil z očekávaných toxických účinků takové terapie
10. Léčeno antiangiogenními látkami (tj. bevacizumabem) během 4 týdnů před biopsií
11. Pacienti, kteří potřebují atenuovanou nebo živou vakcínu během 28 dnů před prvním podáním zkušebního léku a během období léčby ve studii
12. Předchozí léčba jakýmkoli onkolytickým virem, buněčnou terapií nebo genovou terapií.
13. Předchozí protinádorová léčba pomocí intrakraniálních implantátů, jako je Carmustin
14. Předchozí anamnéza alergických reakcí na podobné biologické složky, jako jsou HSV-1, IL-12 nebo protilátky anti-PD-1, nebo se známými alergickými reakcemi na jakoukoli složku předpisu MVR-C5252, včetně glycerolu.
15. Systémové použití (jiné než topické) léků proti HSV (včetně, ale bez omezení, acykloviru, valacikloviru, pencikloviru, famcikloviru, gancikloviru, foskarnetu, cidofoviru atd.)
16. Pacienti se srdečními riziky včetně městnavého srdečního selhání (definovaného podle funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association), nestabilní anginy pectoris, závažné nekontrolované srdeční arytmie, infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie nebo anamnézy myokarditidy.