Estudo aberto para avaliar segurança, tolerabilidade e eficácia do HSV1 oncolítico MVR-C5252 (PuMP)

Critério de inclusão:

1. Idade >18 anos

2. Recorrência da doença de pelo menos 1x1cm e máximo de 3x3cm de tumor realçado:

   Porção de escalonamento de dose: pacientes com glioma recorrente de alto grau, IDH wt ou IDH mutado, grau 3 ou grau 4 com base em imagens.

   Porção de expansão da dose: Recorrente, IDH wt, glioblastoma, grau 4 da OMS. O diagnóstico foi feito usando a Classificação de Tumores do SNC da OMS de 2021.

3. O neurocirurgião deve confirmar (a) a localização do tumor (> 1 cm do cérebro eloquente), (b) que a colocação do cateter de infusão dentro ou através do tumor com aumento progressivo é viável e está a uma distância segura da função cerebral eloquente. Esses aspectos serão determinados antes da colocação do cateter com base na ressonância magnética anterior (triagem) e, em seguida, no momento da colocação do cateter com base em uma tomografia computadorizada antes da infusão. A ponta do cateter deve ser colocada da seguinte forma:

   1. Dentro da porção de realce ou nas proximidades do realce da lesão alvo (ou seja, doença infiltrativa)
   2. ≥ 0,5 cm dos ventrículos
   3. ≥ 1 cm de profundidade no cérebro
   4. ≥ 0,5 cm do corpo caloso
4. Se uma confirmação histológica ou patológica da recorrência (<6 semanas) não estiver disponível, será necessária uma biópsia pré-infusão para confirmar a recorrência.
5. Função pulmonar adequada, com oximetria de pulso basal de 90% em ar ambiente.
6. O sujeito deve ter recebido radioterapia padrão mais temozolomida e ser refratário à radioterapia mais temozolomida antes da inscrição.

7. Antes da administração de MVR-C5252, a presença de tumor recorrente deve ser confirmada por análise histopatológica. (A distinção entre tumor ativo recorrente e necrose por radiação é importante para evitar a administração de MVR-C5252 quando não há doença ativa).

   Caso os participantes tenham nova ressecção cirúrgica a qualquer momento após sua participação no estudo, os pacientes serão convidados a disponibilizar quaisquer bioespécimes para pesquisa correlativa.

8. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%

9. Laboratórios:

   1. plaquetas ≥ 100.000 não suportadas na triagem inicial, mas ≥ 125.000 suportadas antes da biópsia/inserção do cateter
   2. hemoglobina ≥ 9 g/dL, CAN ≥ 1000/µL
   3. creatinina ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN)
   4. bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, AST/ALT ≤ 2,5 x LSN (indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida ou suspeita são excluídos se bilirrubina total > 3,0 x LSN ou bilirrubina direta > 1,5 x LSN)
   5. PT, aPTT ≤ 1,2 x LSN antes da biópsia (se o paciente estiver tomando varfarina, o INR deve ser obtido e deve ser < 2,0)
10. Capaz de submeter-se a ressonância magnética cerebral com e sem contraste
11. Se o paciente for uma mulher sexualmente ativa e com potencial para engravidar, cujo parceiro seja do sexo masculino, ou se o paciente for um homem sexualmente ativo, cujo parceiro seja uma mulher com potencial para engravidar, o paciente deve usar medidas contraceptivas apropriadas durante o tratamento. e por 6 meses depois. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo no momento da triagem e dentro de 48 horas após o início da infusão de MVR-C5252.
12. Consentimento informado assinado e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional

Critério de exclusão:

1. Malignidade anterior e não relacionada que requer tratamento ativo atual, com exceção de carcinoma cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente
2. Pacientes grávidas ou amamentando
3. Pacientes com tumor com realce de contraste cruzando a linha média, tumor multifocal, tumor infratentorial, tumor em regiões cerebrais eloqüentes, extensa disseminação tumoral (subependimal ou leptomeníngea) ou em regiões cerebrais inseguras, de acordo com a opinião do neurocirurgião responsável pelo tratamento
4. Doença sistêmica instável na opinião do médico assistente.
5. Infecção ativa que requer terapia sistêmica ou causa febre (temperatura > 38,1˚C) ou indivíduos com febre inexplicável (temperatura > 38,1˚C) nos 7 dias anteriores ao dia da administração do produto sob investigação.
6. Pacientes que receberam > 4 mg por dia de dexametasona nas 2 semanas anteriores à admissão para infusão de MVR-C5252 ou terapia sistêmica com agentes imunossupressores nos 28 dias anteriores à admissão para infusão de MVR-C5252
7. Pacientes que não completaram o tratamento padrão antes da participação neste estudo
8. Menos de 12 semanas após a radioterapia, a menos que doença progressiva fora do campo de radiação ou 2 exames progressivos com pelo menos 4 semanas de intervalo ou confirmação histopatológica de tumor recorrente
9. Tratado com agentes imunoterapêuticos antes do tratamento com MVR-C5252, dentro de 4 semanas, agentes alquilantes dentro de 4 semanas, nitrosoureias dentro de 6 semanas, ou quimioterapia não alquilante dentro de 2 semanas antes da inscrição, a menos que o paciente tenha se recuperado dos efeitos tóxicos esperados de tal terapia
10. Tratado com agentes antiangiogênicos (ou seja, bevacizumabe) dentro de 4 semanas antes da biópsia
11. Pacientes que necessitam de uma vacina atenuada ou viva nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento experimental e durante o período de tratamento do estudo
12. Tratamento prévio com qualquer vírus oncolítico, terapia celular ou terapia genética.
13. Tratamento antitumoral prévio com implantes intracranianos, como Carmustina
14. História prévia de reações alérgicas a componentes biológicos semelhantes, como HSV-1, IL-12 ou anticorpos anti-PD-1, ou com reações alérgicas conhecidas a qualquer componente da prescrição MVR-C5252, incluindo glicerol.
15. Uso sistêmico (exceto tópico) de medicamentos anti-HSV (incluindo, mas não limitado a, aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir, etc.)
16. Pacientes com riscos cardíacos, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à entrada no estudo ou histórico de miocardite.