Badanie otwarte oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność leku onkolitycznego HSV1 MVR-C5252 (PuMP)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek > 18 lat

2. Nawrót choroby co najmniej 1x1 cm i maksymalnie 3x3 cm wzmocnionego guza:

   Część zwiększająca dawkę: pacjenci z nawrotowym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości, z mutacją IDH wt lub IDH, stopnia 3 lub 4 na podstawie obrazowania.

   Część zwiększająca dawkę: Nawracający, IDH wag., glejak wielopostaciowy, stopień 4 według WHO. Rozpoznanie stawia się na podstawie klasyfikacji nowotworów OUN WHO z 2021 r.

3. Neurochirurg musi potwierdzić (a) lokalizację guza (> 1 cm od wymownego mózgu), (b) czy umieszczenie cewnika infuzyjnego w obrębie guza lub przez niego jest wykonalne i znajduje się w bezpiecznej odległości od wymownego mózgu. Aspekty te zostaną określone przed umieszczeniem cewnika na podstawie wcześniejszego (przesiewowego) MRI, a następnie w momencie umieszczenia cewnika na podstawie tomografii komputerowej przed infuzją. Końcówkę cewnika należy umieścić w następujący sposób:

   1. W obrębie części wzmacniającej lub w pobliżu wzmocnienia docelowej zmiany chorobowej (tj. choroby naciekowej)
   2. ≥ 0,5 cm od komór
   3. ≥ 1 cm w głąb mózgu
   4. ≥ 0,5 cm od ciała modzelowatego
4. Jeżeli histologiczne lub patologiczne potwierdzenie nawrotu (< 6 tygodni) nie jest dostępne, w celu potwierdzenia nawrotu konieczna będzie biopsja przed infuzją.
5. Prawidłowa czynność płuc, z wyjściowym pulsoksymetrem na poziomie 90% w powietrzu pokojowym.
6. Przed włączeniem do badania pacjent musiał przejść standardową radioterapię w skojarzeniu z temozolomidem i być oporny na radioterapię w skojarzeniu z temozolomidem.

7. Przed podaniem MVR-C5252 należy potwierdzić obecność nawrotu nowotworu za pomocą analizy histopatologicznej. (Rozróżnienie pomiędzy nawracającym aktywnym guzem a martwicą popromienną jest ważne, aby uniknąć podawania MVR-C5252, gdy nie ma aktywnej choroby).

   Jeżeli w dowolnym momencie po udziale w badaniu uczestnicy zostaną poddani dalszej resekcji chirurgicznej, pacjenci zostaną poproszeni o udostępnienie wszelkich próbek biologicznych do badań korelacyjnych.

8. Stan wydajności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%

9. Laboratoria:

   1. płytek krwi ≥ 100 000 bez podparcia podczas wstępnego badania przesiewowego, ale ≥ 125 000 z podparciem przed biopsją/wprowadzeniem cewnika
   2. hemoglobina ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1000/µl
   3. kreatynina ≤ 1,5x górna granica normy (GGN)
   4. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, AST/ALT ≤ 2,5 x GGN (osoby ze znanym lub podejrzewanym zespołem Gilberta są wykluczane, jeśli bilirubina całkowita > 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia > 1,5 x GGN)
   5. PT, aPTT ≤ 1,2 x GGN przed biopsją (jeśli pacjent przyjmuje warfarynę, należy zmierzyć INR i wynosić < 2,0)
10. Możliwość poddania się rezonansowi magnetycznemu mózgu z kontrastem i bez
11. Jeśli pacjentką jest aktywna seksualnie kobieta w wieku rozrodczym, której partnerem jest mężczyzna, lub jeśli pacjentem jest aktywny seksualnie mężczyzna, którego partnerką jest kobieta w wieku rozrodczym, pacjentka musi stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy później. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w momencie badania przesiewowego i w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia infuzji MVR-C5252.
12. Podpisana świadoma zgoda zatwierdzona przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejszy, niepowiązany nowotwór złośliwy wymagający bieżącego aktywnego leczenia, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ i odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry
2. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
3. Pacjenci z guzem wzmocnionym kontrastem przekraczającym linię pośrodkową, guzem wieloogniskowym, guzem podnamiotowym, guzem w wymownych obszarach mózgu, rozległym rozsiewem guza (podwyściółkowym lub oponowo-mózgowym) lub w niebezpiecznych obszarach mózgu w opinii leczącego neurochirurga
4. Niestabilna choroba ogólnoustrojowa w opinii lekarza prowadzącego.
5. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub wywołująca gorączkę (temperatura > 38,1˚C) lub u osób z niewyjaśnioną gorączką (temperatura > 38,1˚C) w ciągu 7 dni przed dniem podania badanego produktu.
6. Pacjenci przyjmujący >4 mg deksametazonu na dobę w ciągu 2 tygodni przed przyjęciem w celu leczenia wlewem MVR-C5252 lub terapii ogólnoustrojowej lekami immunosupresyjnymi w ciągu 28 dni przed przyjęciem w celu wlewu MVR-C5252
7. Pacjenci, którzy nie ukończyli standardowego leczenia przed udziałem w tym badaniu
8. Mniej niż 12 tygodni od radioterapii, chyba że choroba postępuje poza polem napromieniania lub 2 badania progresywne w odstępie co najmniej 4 tygodni lub histopatologiczne potwierdzenie nawrotu nowotworu
9. Leczenie środkami immunoterapeutycznymi przed leczeniem MVR-C5252 w ciągu 4 tygodni, środkami alkilującymi w ciągu 4 tygodni, nitrozomocznikami w ciągu 6 tygodni lub chemioterapią niealkilującą w ciągu 2 tygodni przed włączeniem, chyba że pacjent ustąpił po spodziewanych toksycznych efektach takiej terapii
10. Leczenie środkami antyangiogennymi (tj. bewacyzumabem) w ciągu 4 tygodni przed biopsją
11. Pacjenci, którzy wymagają szczepionki atenuowanej lub żywej w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszego leku próbnego i w okresie leczenia objętego badaniem
12. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek wirusem onkolitycznym, terapią komórkową lub terapią genową.
13. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe implantami wewnątrzczaszkowymi, takimi jak karmustyna
14. W przeszłości występowały reakcje alergiczne na podobne składniki biologiczne, takie jak przeciwciała HSV-1, IL-12 lub anty-PD-1, lub znane reakcje alergiczne na którykolwiek składnik recepty MVR-C5252, w tym glicerol.
15. Ogólnoustrojowe stosowanie (inne niż miejscowe) leków przeciw HSV (w tym między innymi acyklowiru, walacyklowiru, pencyklowiru, famcyklowiru, gancyklowiru, foskarnetu, cydofowiru itp.)
16. Pacjenci z ryzykiem kardiologicznym, w tym zastoinową niewydolnością serca (zgodnie z definicją III lub IV klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association), niestabilną dławicą piersiową, poważną niekontrolowaną arytmią serca, zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania lub zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie.