Open-label onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van de oncolytische HSV1 MVR-C5252 te evalueren (PuMP)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd >18 jaar

2. Herhaling van de ziekte van minimaal 1x1 cm en maximaal 3x3 cm aangroeiende tumor:

   Dosisescalatiegedeelte: patiënten met recidiverend hooggradig glioom, IDH wt of IDH gemuteerd, graad 3 of graad 4 op basis van beeldvorming.

   Dosisuitbreidingsgedeelte: Recidiverend, IDH wt, glioblastoom, WHO graad 4. De diagnose is gesteld met behulp van de 2021 WHO Classification of Tumors of the CNS.

3. De neurochirurg moet bevestigen (a) de locatie van de tumor (> 1 cm van de welsprekende hersenen), (b) dat de plaatsing van de infuuskatheter in of door de progressief versterkende tumor haalbaar is en zich op een veilige afstand van de welsprekende hersenfunctie bevindt. Deze aspecten worden voorafgaand aan de katheterplaatsing bepaald op basis van voorafgaande (screening) MRI en vervolgens bij katheterplaatsing aan de hand van een CT-scan voorafgaand aan het infuus. De punt van de katheter moet als volgt worden geplaatst:

   1. Binnen het versterkende gedeelte of in de buurt van versterking van de doellaesie (d.w.z. infiltratieve ziekte)
   2. ≥ 0,5 cm van ventrikels
   3. ≥ 1 cm diep in de hersenen
   4. ≥ 0,5 cm van het corpus callosum
4. Als er geen histologische of pathologische bevestiging van een recidief (< 6 weken) beschikbaar is, is een pre-infusiebiopsie nodig om het recidief te bevestigen.
5. Adequate longfunctie, met een uitgangspulsoximetrie van 90% op basis van kamerlucht.
6. De proefpersoon moet vóór inschrijving standaardbestralingstherapie plus temozolomide hebben gekregen en ongevoelig zijn voor bestralingstherapie plus temozolomide.

7. Voorafgaand aan toediening van MVR-C5252 moet de aanwezigheid van een terugkerende tumor worden bevestigd door middel van histopathologische analyse. (Onderscheid maken tussen recidiverende actieve tumor en stralingsnecrose is belangrijk om te voorkomen dat MVR-C5252 wordt afgegeven als er geen actieve ziekte is).

   Mochten deelnemers op enig moment na hun deelname aan het onderzoek verdere chirurgische resectie ondergaan, dan worden patiënten uitgenodigd om biospecimens beschikbaar te stellen voor correlatief onderzoek.

8. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70%

9. Laboratoria:

   1. bloedplaatjes ≥ 100.000 niet ondersteund bij initiële screening, maar ≥ 125.000 ondersteund vóór plaatsing van biopsie/katheter
   2. hemoglobine ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1000/μl
   3. creatinine ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN)
   4. totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN (proefpersonen met een bekend of vermoedelijk Gilbert-syndroom worden uitgesloten als totaal bilirubine > 3,0 x ULN of direct bilirubine > 1,5 x ULN)
   5. PT, aPTT ≤ 1,2 x ULN vóór biopsie (als de patiënt warfarine gebruikt, moet de INR worden verkregen en < 2,0 zijn)
10. In staat om MRI-hersenen te ondergaan met en zonder contrast
11. Als de patiënt een seksueel actieve vrouw is die zwanger kan worden en wiens partner een man is, of als de patiënt een seksueel actieve man is, wiens partner een vrouw is die zwanger kan worden, moet de patiënt geschikte anticonceptiemaatregelen nemen tijdens de duur van de behandeling. en daarna nog 6 maanden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten op het moment van de screening en binnen 48 uur na het starten van de MVR-C5252-infusie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
12. Ondertekende geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Institutional Review Board

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere, niet-gerelateerde maligniteit die huidige actieve behandeling vereist, met uitzondering van baarmoederhalscarcinoom in situ en adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
2. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
3. Patiënten met een contrastversterkende tumor die de middellijn overschrijdt, een multifocale tumor, een infratentoriale tumor, een tumor in welsprekende hersengebieden, uitgebreide tumorverspreiding (subependymaal of leptomeningeaal), of in onveilige hersengebieden volgens de mening van de behandelende neurochirurg
4. Instabiele systemische ziekte naar de mening van de behandelend arts.
5. Actieve infectie die systemische therapie vereist of koorts veroorzaakt (temperatuur > 38,1 ˚C) of bij personen met onverklaarbare koorts (temperatuur > 38,1 ˚C) binnen 7 dagen voorafgaand aan de dag van toediening van het onderzoeksproduct.
6. Patiënten die >4 mg dexamethason per dag kregen binnen de 2 weken voorafgaand aan opname voor MVR-C5252-infusie of systemische therapie met immunosuppressiva binnen 28 dagen voorafgaand aan opname voor MVR-C5252-infusie
7. Patiënten die de standaardzorgbehandeling vóór deelname aan dit onderzoek niet hebben voltooid
8. Minder dan 12 weken na bestralingstherapie, tenzij progressieve ziekte buiten het stralingsveld of 2 progressieve scans met een tussenpoos van ten minste 4 weken of histopathologische bevestiging van een terugkerende tumor
9. Behandeld met immunotherapeutische middelen voorafgaand aan de behandeling met MVR-C5252, binnen 4 weken, alkylerende middelen binnen 4 weken, nitrosourea binnen 6 weken, of niet-alkylerende chemotherapie binnen 2 weken vóór deelname aan de inschrijving, tenzij de patiënt hersteld is van de verwachte toxische effecten van een dergelijke therapie
10. Behandeld met anti-angiogene middelen (d.w.z. bevacizumab) binnen 4 weken vóór de biopsie
11. Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de behandelperiode van het onderzoek een verzwakt of levend vaccin nodig hebben
12. Voorafgaande behandeling met een oncolytisch virus, celtherapie of gentherapie.
13. Voorafgaande antitumorbehandeling met intracraniale implantaten, zoals Carmustine
14. Een voorgeschiedenis van allergische reacties op vergelijkbare biologische componenten zoals HSV-1-, IL-12- of anti-PD-1-antilichamen, of met bekende allergische reacties op een van de componenten van het MVR-C5252-voorschrift, inclusief glycerol.
15. Systemisch gebruik (anders dan topisch) van anti-HSV-geneesmiddelen (inclusief, maar niet beperkt tot, aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir, enz.)
16. Patiënten met cardiale risico's, waaronder congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification III of IV), instabiele angina pectoris, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of een voorgeschiedenis van myocarditis.