Offene Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit des onkolytischen HSV1 MVR-C5252 (PuMP)

Einschlusskriterien:

1. Alter >18 Jahre

2. Krankheitsrezidiv von mindestens 1 x 1 cm und maximal 3 x 3 cm des sich verstärkenden Tumors:

   Dosissteigerungsanteil: Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom, IDH wt oder IDH-mutiert, Grad 3 oder Grad 4 basierend auf der Bildgebung.

   Dosiserweiterungsanteil: Rezidiv, IDH wt, Glioblastom, WHO-Grad 4. Die Diagnose wurde anhand der WHO-Klassifikation von Tumoren des ZNS 2021 gestellt.

3. Der Neurochirurg muss (a) die Lage des Tumors bestätigen (> 1 cm vom eloquenten Gehirn entfernt), (b) dass die Platzierung des Infusionskatheters innerhalb oder durch den sich fortschreitend verstärkenden Tumor möglich ist und sich in sicherer Entfernung zur eloquenten Gehirnfunktion befindet. Diese Aspekte werden vor der Katheterplatzierung auf der Grundlage einer vorherigen (Screening-)MRT und dann zum Zeitpunkt der Katheterplatzierung auf der Grundlage eines CT-Scans vor der Infusion bestimmt. Die Katheterspitze muss wie folgt platziert werden:

   1. Innerhalb des verstärkenden Teils oder in der Nähe der Verstärkung der Zielläsion (d. h. infiltrative Erkrankung)
   2. ≥ 0,5 cm von den Ventrikeln entfernt
   3. ≥ 1 cm tief ins Gehirn
   4. ≥ 0,5 cm vom Corpus callosum entfernt
4. Wenn keine histologische oder pathologische Bestätigung eines Wiederauftretens (< 6 Wochen) verfügbar ist, ist eine Biopsie vor der Infusion erforderlich, um das Wiederauftreten zu bestätigen.
5. Angemessene Lungenfunktion mit einer Grundpulsoximetrie von 90 % der Raumluft.
6. Der Proband muss vor der Einschreibung eine Standard-Strahlentherapie plus Temozolomid erhalten haben und gegenüber einer Strahlentherapie plus Temozolomid refraktär sein.

7. Vor der Verabreichung von MVR-C5252 muss das Vorhandensein eines wiederkehrenden Tumors durch histopathologische Analyse bestätigt werden. (Die Unterscheidung zwischen rezidivierendem aktivem Tumor und Strahlennekrose ist wichtig, um die Abgabe von MVR-C5252 zu vermeiden, wenn keine aktive Krankheit vorliegt.)

   Sollten sich die Teilnehmer zu irgendeinem Zeitpunkt nach ihrer Teilnahme an der Studie einer weiteren chirurgischen Resektion unterziehen, werden die Patienten aufgefordert, etwaige Bioproben für die entsprechende Forschung zur Verfügung zu stellen.

8. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 %

9. Labore:

   1. Thrombozyten ≥ 100.000 wurden beim ersten Screening nicht unterstützt, aber ≥ 125.000 wurden vor der Biopsie/Kathetereinführung unterstützt
   2. Hämoglobin ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1000/µL
   3. Kreatinin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (Patienten mit bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom sind ausgeschlossen, wenn Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin > 1,5 x ULN)
   5. PT, aPTT ≤ 1,2 x ULN vor der Biopsie (wenn der Patient Warfarin einnimmt, sollte INR ermittelt werden und < 2,0 sein)
10. Kann sich einer MRT des Gehirns mit und ohne Kontrastmittel unterziehen
11. Handelt es sich bei dem Patienten um eine sexuell aktive Frau im gebärfähigen Alter, deren Partner ein Mann ist, oder handelt es sich bei dem Patienten um einen sexuell aktiven Mann, dessen Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss der Patient für die Dauer der Behandlung geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden und für 6 Monate danach. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss zum Zeitpunkt des Screenings und innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der MVR-C5252-Infusion ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
12. Unterzeichnete Einverständniserklärung, genehmigt vom Institutional Review Board

Ausschlusskriterien:

1. Frühere, nicht verwandte bösartige Erkrankungen, die eine aktuelle aktive Behandlung erfordern, mit Ausnahme von Zervixkarzinomen in situ und ausreichend behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut
2. Patienten, die schwanger sind oder stillen
3. Patienten mit kontrastverstärkendem Tumor, der die Mittellinie überschreitet, multifokalem Tumor, infratentoriellem Tumor, Tumor in eloquenten Hirnregionen, ausgedehnter Tumorausbreitung (subependymal oder leptomeningeal) oder in unsicheren Hirnregionen nach Meinung des behandelnden Neurochirurgen
4. Instabile systemische Erkrankung nach Meinung des behandelnden Arztes.
5. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert oder Fieber verursacht (Temperatur > 38,1 °C) oder Personen mit unerklärlichem Fieber (Temperatur > 38,1 °C) innerhalb von 7 Tagen vor dem Tag der Verabreichung des Prüfpräparats.
6. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme zur MVR-C5252-Infusion > 4 mg Dexamethason pro Tag oder innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme zur MVR-C5252-Infusion eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erhalten
7. Patienten, die vor der Teilnahme an dieser Studie keine Standardbehandlung abgeschlossen haben
8. Weniger als 12 Wochen nach der Strahlentherapie, es sei denn, es kommt zu einer fortschreitenden Erkrankung außerhalb des Strahlenfeldes oder zu 2 fortschreitenden Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen oder zu einer histopathologischen Bestätigung eines Tumorrezidivs
9. Vor der Behandlung mit MVR-C5252 innerhalb von 4 Wochen mit Immuntherapeutika, innerhalb von 4 Wochen mit Alkylierungsmitteln, innerhalb von 6 Wochen mit Nitrosoharnstoffen oder innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme mit einer nicht alkylierenden Chemotherapie behandelt, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt
10. Innerhalb von 4 Wochen vor der Biopsie mit antiangiogenen Mitteln (z. B. Bevacizumab) behandelt
11. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats und während des Studienbehandlungszeitraums einen abgeschwächten oder Lebendimpfstoff benötigen
12. Vorherige Behandlung mit einem onkolytischen Virus, Zelltherapie oder Gentherapie.
13. Vorherige Antitumorbehandlung mit intrakraniellen Implantaten wie Carmustin
14. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf ähnliche biologische Bestandteile wie HSV-1, IL-12 oder Anti-PD-1-Antikörper oder bekannte allergische Reaktionen auf einen Bestandteil des MVR-C5252-Rezepts, einschließlich Glycerin.
15. Systemische Anwendung (außer topischer) von Anti-HSV-Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir usw.)
16. Patienten mit kardiologischen Risiken, einschließlich Herzinsuffizienz (gemäß der Funktionsklassifikation III oder IV der New York Heart Association), instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung, einem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn oder einer Myokarditis in der Vorgeschichte.